Um die Behandlung von Bakterien mit Resistenzen gegen beispielsweise β-Lactame zu ermöglichen, ist eine Vielzahl von Antibiotika mit unterschiedlichen Strukturen und Wirkungsweisen erforderlich.
Fünf Wirkungsweisen
Wir haben gesehen, dass Penicilline die bakterielle Zellwandsynthese hemmen und dies ist der häufigste Wirkungsmechanismus von Antibiotika. Es wurden jedoch andere Antibiotika entwickelt, die die Proteinsynthese in Bakterien hemmen., Zum Beispiel stoppen Makrolide (die einen großen Lactonring enthalten) wie Erythromycin die Bildung von Peptidbindungen zwischen Aminosäuren, was die Proteinsynthese verhindert. Da Ribosomen (eine Zellstruktur, aus der Proteine bestehen), die in unseren Zellen vorkommen, unterschiedliche Strukturen aufweisen als in Bakterienzellen, können selektive antibakterielle Medikamente entwickelt werden, die nur auf bakterielle Ribosomen einwirken. Es wurde gezeigt, dass verschiedene Klassen von Antibiotika die Proteinsynthese durch leicht unterschiedliche Wirkungsweisen stören., Zum Beispiel hemmen Tetracycline (der Name spiegelt die chemische Struktur wider, die vier verknüpfte Ringe aufweist) auch die Proteinsynthese, aber sie tun dies auf eine etwas andere Weise als Erythromycin, indem sie an eine andere Stelle auf dem bakteriellen Ribosom binden.
Andere Antibiotika zielen auf die Nukleinsäuresynthese in Bakterien ab. Nukleinsäuren sind die „Bausteine“ von DNA und RNA. Es gibt einen Unterschied in den Enzymen, die die DNA-und RNA-Synthese in unseren Zellen und in Bakterienzellen durchführen, was die Entwicklung selektiver antibakterieller Medikamente unterstützt., Die antibakteriellen Mittel können in DNA-Inhibitoren und RNA-Inhibitoren unterteilt werden. Zum Beispiel hemmt das Medikament Rifampicin die Synthese von bakterieller RNA, während Fluorchinolone selektiv an ein bakterielles Enzym binden, das die Replikation von bakterieller DNA stoppt. (Replikation ist der Prozess, durch den DNA während der Zellteilung eine Kopie von sich selbst erstellt.) Diese Aktionen führen zu bakteriellen Zellschäden.,
Auch einige Antibiotika, wie das Polypeptid Gramicidin D (das eine Mischung aus Gramicidin A, B und Cs ist) und das zyklische Polypeptid Gramicidin S, stören die Zellmembran von Bakterien. Sie bilden kleine Poren (die wie ein zellulärer „Locher“ wirken), die die Übertragung von Ionen ermöglichen, was zum Zelltod führt. Gramicidins anfänglicher Anspruch auf Ruhm war das erste klinisch getestete Antibiotikum. Aber Gramicidine beeinflussen auch die Membranen unserer Zellen, wenn auch in höheren Konzentrationen als die von Bakterienzellen., Sie sind giftig für Blut -, Leber -, Nieren-und Gehirnzellen und wurden daher schnell durch Penicillin ersetzt. Darüber hinaus sind Gramicidine immer noch Bestandteil einiger moderner Lutschtabletten gegen Halsschmerzen und in topischen Arzneimitteln zur Behandlung beispielsweise infizierter Wunden.
Schließlich gibt es Medikamente, die als Antimetaboliten fungieren. Sie stoppen die lebenserhaltenden chemischen Reaktionen (Stoffwechselwege genannt) in Bakterien, indem sie bakterielle Enzyme hemmen., Zum Beispiel haben wir gesehen, dass Sulfonamide (wie Sulfamethoxazol) PABA imitieren und so die Produktion von bakteriellem Tetrahydrofolat stoppen. Tetrahydrofolat wird verwendet, um Verbindungen namens Pyrimidine und Purine herzustellen, die zur Herstellung von Nukleinsäuren und dann von RNA und DNA benötigt werden. Im Gegensatz dazu erhalten wir Tetrahydrofolat aus Folsäure in unserer Nahrung. Da wir Tetrahydrofolat nicht wie Bakterien herstellen, sind Sulfonamide selektiv toxisch für Bakterien.,
Um die verschiedenen Strukturen von Antibiotika zu vergleichen und zu kontrastieren, sollten Sie sich die im Download-Bereich unten aufgeführten Handlungsweisen ansehen. Bereiten Sie sich auf einige schön komplizierte und abwechslungsreiche chemische Strukturen vor.
Um die verschiedenen Wirkungsweisen von Arzneimitteln auf bakterielle Zellwände weiter zu veranschaulichen, betrachten wir nun zwei wichtige Antibiotika genauer.,
Vancomycin
Eine gängige Alternative zu Penicillinen ist ein Nicht-β-Lactam-Antibiotikum namens Vancomycin (Vancocin), das ursprünglich 1958 zur Anwendung zugelassen wurde. Nach seiner ersten Einführung wurde es durch die β-Lactame ersetzt, die eine billigere und weniger toxische Alternative zur Behandlung bakterieller Infektionen darstellten. Im Laufe der Zeit ist jedoch das Interesse an Vancomycin wieder aufgetaucht und es ist jetzt eines der häufigsten Nicht-β-Lactam-Antibiotika, die verwendet werden.,
Vancomycin hat eine sehr komplizierte Struktur, die Kohlenhydratgruppen, eine Reihe von substituierten Benzenen und verschiedene Amidbindungen (oder Peptidbindungen) enthält. Es hat ein Molekulargewicht, das weit über dem von Penicillinen und den meisten β-Lactam-Antibiotika liegt. Da es keinen β-Lactam-Ring enthält, können wir davon ausgehen, dass es Bakterien anders abtötet als β-Lactam-Penicilline.
Tatsächlich zielt Vancomycin direkt auf die Vorläufermoleküle ab, die Peptidoglycan bilden.,Vancomycin bindet an verzweigte Aminosäureketten, aus denen einige der einzelnen Peptidoglykanstränge bestehen. Diese Aminosäuren dienen der Vernetzung mit anderen Aminosäuren unter Verwendung eines Enzyms namens Peptidoglycansynthetase, um starke Zellwände aus vielen Schichten miteinander verbundener Peptidoglycanketten zu bilden. (Stellen Sie sich analog vor, Sie schließen einen Reißverschluss, bei dem die Zähne alle miteinander verbunden sind.) Vancomycin wirkt, indem es an die verzweigten Aminosäuren bindet und verhindert, dass das Synthetase-Enzym mit ihnen interagiert., (Die zip ist jetzt stecken und die zähne nicht link zusammen.) So kann die Regeneration und der Aufbau von Peptidoglycan-Zellwänden nicht stattfinden und im Laufe der Zeit bricht die die Bakterienzelle umgebende schützende Zellwand zusammen.
Die Resistenz gegen Vancomycin ist bekannt und beruht auf der Veränderung der Struktur der endgültigen Aminosäure am Ende der Peptidoglykankette, die vernetzt wird. Es ändert sich von …–CO–NH–CH(Me)–CO2H, um …–CO–O–CH(Me)–CO2H., Diese sehr subtile Strukturveränderung, von einem Amid zu einem Ester, hat eine große Wirkung, weil Vancomycin keine komplementäre Form mehr zu dieser neuen Kette hat. Daher kann es nicht an die Kette binden und hemmt nicht die Wirkung des Peptidoglycan-Synthetase-Enzyms, das trotz der strukturellen Veränderung die Kette, die den Ester enthält, akzeptieren und vernetzen kann (dh der Reißverschluss funktioniert immer noch!). Bakterien, die ihre Zellwände mit diesem modifizierten Peptidoglycan-Vorläufer (mit einem Ester) herstellen, sind daher gegen Vancomycin resistent.,
Daptomycin
Ein alternatives Antibiotikum ist Daptomycin (Cubicin), das 2003 zur Anwendung zugelassen wurde. Daptomycin hat noch einen weiteren Wirkungsmechanismus, der sich um seine molekulare Struktur dreht. Der Ring der Amidbindungen liefert einen hydrophilen polaren Kopf und die lipophile Alkylkette stellt das unpolare Ende des Moleküls dar. Daptomycin ist hauptsächlich gegen grampositive Bakterien wirksam, da es durch die umgebenden Peptidoglycanschichten diffundieren kann., (Die Selektivität für grampositive Bakterien scheint die Bindung von Daptomycin an Ca2+ zu beinhalten, und der resultierende positiv geladene Komplex wird von der negativ geladenen Zellwand in grampositiven Bakterien angezogen-typischerweise haben grampositive Bakterien Zellwände, die mehr negativ geladene Gruppen enthalten als gramnegative Bakterien. Außerdem scheint der positiv geladene Daptomycin-Ca2+ – Komplex eine besondere Affinität zu einer negativ geladenen Gruppe zu haben, die in bakteriellen Zellwänden häufiger vorkommt als in unseren eigenen Zellwänden.,) Sobald es die Zellmembran erreicht hat, fügt sich sein lipophiler „Schwanz“ in die Phospholipidmembran der Zelle ein.Dieser ‚Schwanz‘ ermöglicht es Daptomycin, sich in die Phospholipid-Bischicht der Bakterienzellmembran zu integrieren, da sowohl der ‚Schwanz‘ als auch die Phospholipid-Fettsäureketten lipophil sind. Sobald sich viele Daptomycinmoleküle in die Zellmembran integrieren, beginnen sie sich zu dehnen und zu verformen, wodurch Löcher entstehen, aus denen Ionen in der Zelle austreten können., Sobald Ionenleckage auftritt, können verlorene Ionen nicht leicht durch das Bakterium ersetzt werden; Die Zelle verliert ihre Fähigkeit, Proteine zu replizieren und zu produzieren, die für ihr Überleben unerlässlich sind.
Daptomycin hat Fälle von Widerstand katalogisiert, diese sind jedoch selten und der Mechanismus, durch den Widerstand auftritt, ist derzeit unbekannt. Als solches scheint Daptomycin eine wertvolle Alternative zu sein, bei der sich Vancomycin-resistente Bakterien entwickelt haben., Bisher haben klinische Studien eine gleiche oder größere Wirksamkeit als Vancomycin bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen gezeigt.
Studien legen nahe, dass Vancomycin bei längerem Gebrauch eine schädigende Wirkung auf die Nieren hat. Daptomycin hat jedoch keine dieser toxischen Nebenwirkungen gezeigt und unter bestimmten Umständen dazu beigetragen, ähnliche Nierenschäden zu lindern. Daher könnte Daptomycin nicht nur eine wirksamere, sondern auch eine sicherere Behandlungsform sein.
Dieses starke Antibiotikum gewinnt stetig an Popularität., Im Jahr 2015 von den 6075 Patienten, die im Cubicin Outcomes Registry and Experience Database (CORE) katalogisiert wurden, gab es eine 85% ige Erfolgsrate bei der Behandlung der verschriebenen Daptomycin. Die Kerndatenbank wurde speziell eingerichtet, um die Verwendung von Daptomycin in einem klinischen Umfeld zu katalogisieren und die Ergebnisse zu analysieren. Insgesamt scheinen diese vielversprechend zu sein, da weniger als 5% der Patienten Nebenwirkungen der Behandlung melden.Mit weiteren Studien und Studien können sich diese Statistiken nur verbessern, wenn effektivere Analoga und Kombinationen mit anderen Rezepten verwendet werden.,
Headline news
Anfang 2017 berichtete ein Team von Chemikern und Biologen in York über neue Antibiotika, die möglicherweise zur Behandlung von Gonorrhoe eingesetzt werden können. (Die Weltgesundheitsorganisation warnte davor, dass es jetzt viel schwieriger zu behandeln und in einigen Fällen unmöglich ist, wenn jemand an Gonorrhoe erkrankt, da die Infektion Resistenz gegen Antibiotika entwickelt.) Sie nutzten die therapeutischen Wirkungen von Kohlenmonoxid freisetzenden Molekülen – diese Moleküle binden an die Bakterien, die Gonorrhoe verursachen, und verhindern, dass die Bakterien Energie produzieren und abtöten.,
Verwenden Sie Honig als erstes?
Zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen wird bei Husten die Einnahme von Honig als erste Behandlungslinie empfohlen. Das wichtigste antimikrobielle Mittel in Honig ist Wasserstoffperoxid; Unterschiedliche Konzentrationen von H2O2 in verschiedenen Honigen erklären ihre unterschiedliche antimikrobielle Wirkung. Die O – O-Bindung in Wasserstoffperoxid ist relativ schwach und zerfällt zu sehr reaktiven Spezies (Hydroxylradikale, HO• genannt), die mit Bakterien-DNA reagieren und diese schädigen.