Madame Lelica

Kontext: Metformin Die Behandlung von Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) ist weit verbreitet, wie aus Studien mit verschiedenen Patientenpopulationen hervorgeht. Es wurde keine vergleichende Untersuchung von Gewichtsveränderungen oder Metabolitenreaktionen auf verschiedene Dosen berichtet.,

Ziel: Ziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob unterschiedliche Dosen von Metformin (1500 oder 2550 mg/ d) unterschiedliche Auswirkungen auf Körpergewicht, zirkulierende Hormone, Entzündungsmarker und Lipidprofile haben.

Design: Die Studie umfasste prospektive Kohorten, die zu zwei Dosen Metformin randomisiert waren.

Einstellung: Die Studie wurde an einem Universitätsklinikum mit Patienten aus Gynäkologie/Endokrinologie Kliniken durchgeführt.

Intervention: Die Patienten wurden randomisiert auf zwei Dosen Metformin, und die Parameter wurden nach 4 und 8 Monaten beurteilt.,

Main Outcome Measures: Die Main Outcome Measures waren Veränderungen der Körpermasse, zirkulierende Hormone, Entzündungsmarker und Lipidprofile.

Ergebnisse: Die Absicht, Analysen zu behandeln, zeigte einen signifikanten Gewichtsverlust in beiden Dosisgruppen. Nur die übergewichtige Untergruppe zeigte eine Dosisbeziehung(1,5 und 3,6 kg in 1500 – bzw. Die krankhaft fettleibige Gruppe zeigte in beiden Gruppen ähnliche Reduktionen (3, 9 und 3, 8 kg). Die Unterdrückung von Androstendion war signifikant mit beiden Metformindosen, aber es gab keine klare Dosisbeziehung., Im Allgemeinen standen positive Veränderungen der Lipidprofile nicht im Zusammenhang mit der Dosis.

Schlussfolgerung: Gewichtsverlust ist ein Merkmal der langwierigen Metformintherapie bei übergewichtigen Frauen mit PCOS, wobei eine größere Gewichtsreduktion möglicherweise mit höheren Dosen erreicht werden kann. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob andere Aspekte der Störung von der höheren Dosis von Metformin profitieren können.,

NACH DEN ERSTEN Veröffentlichungen über die Behandlung von Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) mit oralen antihyperglykämischen Medikamenten (1-4) gab es eine begeisterte nachfolgende Untersuchung der Wirkungen. Jüngste objektive Überprüfungen (5, 6) stellten fest, dass die Auswirkungen von Metformin auf die Ovarialaktivität von Vorteil waren und dass eine Reihe anderer potenzieller Vorteile in entsprechend kontrollierten Studien beobachtet werden konnten. Dazu gehören Verbesserungen der Lipidprofile und Reduktionen der zirkulierenden Konzentrationen von Androstendion, wenn nicht immer Testosteron., In der Cochrane Database Review (6) bestätigte die Metaanalyse aktueller Studien jedoch trotz einer Reihe von Berichten, in denen der Gewichtsverlust während der Behandlung beobachtet wurde, nicht, dass der Gewichtsverlust ein signifikanter Faktor war. Dies steht im Gegensatz zu den umfassenden Daten, die durch die Anwendung von Metformin bei Patienten mit Glukoseintoleranz im Diabetes-Präventionsprogramm bereitgestellt wurden (7), bei denen ein signifikanter und anhaltender Gewichtsverlust festgestellt wurde., Darüber hinaus gab es Diskussionen darüber, ob einige der offensichtlichen Verbesserungen der Ovarialfunktion im Zusammenhang mit der Behandlung mit Metformin, wie z. B. zirkulierende Androgen-und Lipidprofile, direkt mit Veränderungen der Körperkonstitution zusammenhängen können (2).

Eine placebokontrollierte Studie mit Metformin bei Frauen mit PCOS (8) ergab, dass die biochemischen Wirkungen und die Verringerung der Körpermasse bei den mageren und fettleibigen (Ob) Patienten konsistenter waren als in der krankhaft fettleibigen (Mob) Gruppe ., Dieses Papier schlug vor, dass solche (Mob -) Fälle entweder auf die Wirkung von Metformin refraktär sind oder erhöhte Dosen erfordern. Eine kürzlich durchgeführte Studie (9) untermauerte auch die Ansicht, dass Fettleibigkeit den Nutzen der Metforminbehandlung verringern kann. Viele der Studien mit Metformin bei Frauen mit PCOS haben große Anteile von Ob-und Mob-Frauen eingeschlossen, und dies kann ein verwirrendes Merkmal in der Schlussfolgerung der Cochrane Database Review sein (6)., Darüber hinaus wurden die Zusammenhänge zwischen Metformin und Dosis sowie Gewichtsveränderungen, endokrinen Veränderungen und kardiovaskulären Risikofaktoren wie Lipidprofilen (10) und C-reaktivem Protein (CRP) (11) nur spärlich untersucht.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Metformin in zwei verschiedenen Dosen (1500 und 2550 mg/d) bei Ob-und Mob-Frauen zu untersuchen., Der primäre Endpunkt war der Gewichtsverlust mit der sekundären Absicht, die Auswirkungen der Behandlung oder des Gewichtsverlusts auf kardiovaskuläre Risikofaktoren zu untersuchen, da diese letzteren Maßnahmen bei längerer Anwendung von oralen antihyperglykämischen Medikamenten bei Frauen mit PCOS ein wichtiger Teil des Falls sein können.

Themen und Methoden

Studium Bevölkerung

Frauen mit PCOS (n = 83), deren primäre Beschwerde wurde mit Fettleibigkeit, rekrutierten sich aus der Reproduktiven Endokrinologie/Assistierte Konzeption-Klinik an der Royal Infirmary (Glasgow, UK) und die umliegenden Krankenhäuser., Die Diagnose von PCOS umfasste mindestens zwei der drei Merkmale: Oligomenorrhoe (weniger als acht Zyklen pro Jahr)/Amenorrhoe (weniger als zwei Zyklen pro Jahr), polyzystische Ovarien, die durch Ultraschall nach den Kriterien von Adams et al. (12) oder einen erhöhten freien Androgenindex. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Kontraindikationen für Metformin oder seine Anwendung innerhalb der letzten 4 Monate oder die orale kontrazeptive Anwendung innerhalb der letzten 2 Monate. Keine der Frauen hatte Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hyperprolaktinämie, Diabetes mellitus oder spät einsetzende oder angeborene Nebennierenhyperplasie., Frauen, von denen bekannt ist, dass sie den Gewichtsverlust, die Gonaden-oder Nebennierenfunktion oder den Kohlenhydrat-oder Fettstoffwechsel beeinflussen, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Frauen wurde geraten, eine Barriere-Empfängnisverhütung anzuwenden, und sie wurden ausgeschlossen, wenn Interesse an einer sofortigen Schwangerschaft zum Ausdruck kam.

Die schriftliche Einwilligung wurde von jeder Frau eingeholt, und die Studie wurde auf der Royal Infirmary durchgeführt, nachdem sie von der Ethikkommission des North Glasgow Hospitals University National Health Service Trust genehmigt worden war.,

Studiendesign

Die Studie war prospektiv mit Dosisblock-Randomisierung bei zwei Gruppen von Patienten mit PCOS, definiert als Ob (BMI, ≥30 und <37 kg/m2) und Mob (BMI, ≥37 kg / m2). Die Behandlungscodes der Patientennummer wurden von einem Dritten gehalten und nach individueller schriftlicher Zustimmung vergeben. Metformin (Glucophage Merck & Co., West Drayton, UK) Dosen waren 500 und 850 mg, dreimal täglich. Die Patienten wurden nicht zur Behandlungsdosis geblendet., Studienbewertungen wurden vor der Behandlung (T0) und nach 4 Monaten (T4) und 8 Monaten (T8) der Behandlung durchgeführt und umfassten anthropometrische Messungen (Gewicht, BMI und Taille/Hüfte-Verhältnis), Eierstockstruktur, zirkulierende Hormone und Nüchternglukose.

Alle Patienten erhielten die gleichen Ratschläge bezüglich der Vorteile einer Änderung des Lebensstils durch Ernährung und Bewegung. Es wurden keine zusätzlichen Ratschläge oder Rahmen zur Gewichtsreduktion gegeben.,

Obwohl das Studiendesign durch Einbeziehung einer Placebo-Gruppe verbessert worden wäre, wurde die Auffassung vertreten, dass der 8-monatige Behandlungsverlauf unter den Umständen dieser Patienten zu übertrieben war.

Bewertungsprogramm

Bei T0, T4 (nach 4 Monaten) und T8 (nach 8 Monaten) wurden alle Patienten klinischen und hormonellen Untersuchungen unterzogen. Dazu gehörten anthropometrische Messungen von Größe, Gewicht (BMI) und Taille/Hüfte-Verhältnis sowie Messungen von Blutdruck, Menstruationszyklizität und Hirsutismus mit dem modifizierten Ferriman-Gallwey-Score (13)., Ultraschalluntersuchungen wurden auch im Abstand von 0, 4 und 8 Monaten durchgeführt, um die Morphologie der Eierstöcke und das Follikelwachstum zu beurteilen(Ovarialvolumen, Anzahl der Follikel mit Durchmesser <10 mm und Durchmesser des größten Follikels).,

Zirkulierende Blutproben, die an jedem Bewertungspunkt entnommen wurden, wurden auf Fasten-Insulin, Glukose, LH, FSH, Östradiol, Testosteron, SHBG, freien Androgenindex, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Androstendion, 17α-Hydroxyprogesteron, hochempfindliches CRP, Gesamtcholesterin, Triglyceride, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Leptin, IGF-I, und IGF-bindendes Protein-3. Leberfunktion, grundlegende Blutbiochemie und Schilddrüsenfunktionstests wurden ebenfalls durchgeführt.,

Obwohl im Rahmen dieser Studie keine spezifischen Diät-oder Übungsempfehlungen gegeben wurden, wurden die Patienten gebeten, in jedem Zeitintervall (T0, T4 und T8) einen Übungs-und Ernährungsfragebogen auszufüllen. Ein Nebenwirkungsprofil wurde ebenfalls nach 1 und 2 Monaten durchgeführt.

Der BMI wurde mit der Gleichung berechnet: Gewicht (Kilogramm)/Höhe2 (Meter). Taille und Hüfte Umfänge wurden auf den nächsten Zentimeter mit einem weichen Band nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation gemessen., Der Taillenumfang wurde als Minimalwert zwischen dem Beckenkamm und dem lateralen Rippenrand erhalten, während der Hüftumfang als Maximalwert über den Gesäßbereich bestimmt wurde. Ultraschall wurde nach der transvaginalen Methode mit einer Vaginalsonde durchgeführt (Sonoline Sienna Ultraschallbildgebungssystem, Transducer 6.5EV13+; 6.5 MHz; Siemens, Erlangen, Deutschland). In jedem Eierstock wurden das Ovarialvolumen, die größte Anzahl von Follikeln in einer Ovarialebene und der Durchmesser des größten Follikels berechnet.,

Hormonkonzentrationen wurden in patientenspezifischen Chargen untersucht, um die Wirkung der Interassay-Drift zu eliminieren. Testosteron und Androstendion waren, bewertet mit dem halbautomatischen Immulite Technologie (Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA), und SHBG, DHEAS, IGF-I und IGF-binding protein-3 bewertet wurden die durch den Immulite 2000 analyzer (Diagnostic Products Corp.). 17α-Hydroxyprogesteron wurde mit einem internen RIA (intraassay coefficient of variation, <12%) getestet.,

Plasmaglukose wurde mit der Glukoseoxidase-Methode (Bayer Advia 1650 Chemistry System, Bayer, Pittsburgh, PA) gemessen und Insulin wurde mit einer kompetitiven RIA (Coat-A-Count I, Diagnostic Products Corp.) gemessen. Die Homöostase-Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) wurde aus den Fastenkonzentrationen von Insulin und Glukose unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: HOMA-IR = Fastenseruminsulin (Mikroeinheiten pro Milliliter) × Fastenplasmaglukose (Millimol pro Liter)/22.5.,

Plasma-Gesamtcholesterin -, Triglycerid -, HDL-C-und LDL-C-Messungen wurden durch eine Modifikation des Standard-Lipid Research Clinics-Protokolls durchgeführt (14). Die Serumleptinkonzentrationen wurden mit einer validierten internen RIA (15) gemessen. Die Intra-und Interassay-Variationskoeffizienten lagen jeweils unter 7% bzw. unter 10% über dem Probenkonzentrationsbereich. Die Nachweisgrenze des Assays betrug 0,5 ng / ml.,

Statistik

Wo Verteilungen normal waren, wurden gruppenstatistische Auswertungen mit ungepaarten t-Tests verglichen, mit Welch-Korrektur für ungleiche Varianzen, wo nötig, und wenn Verteilungen nicht gaußisch waren, wurde der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Veränderungen der Variablen während der Behandlung innerhalb von Gruppen wurden auf der Basis der Behandlungsabsicht unter Verwendung wiederholter Maßnahmen bewertet ANOVA auf Werte vor der Behandlung (T0) und nach 4 und 8 Monaten Behandlung. Fehlende Werte wurden durch den letzten Wert pro Patient ersetzt., Lineare Korrelationsuntersuchungen wurden durchgeführt (nur bei Patienten mit abgeschlossenen Daten), um Beziehungen zwischen Gewichtsänderungen und Insulinstoffwechsel und anderen Parametern zu untersuchen. Statistische Analysen wurden mit PRISM Software GraphPad, San Diego, CA) durchgeführt.

Ergebnisse

Patienten

Die Randomisierung der 83 Patienten, die an der Studie teilnahmen, in die vier Behandlungsgruppen ergab eine gleiche Verteilung von 21 Patienten in den Gruppen Ob1500, Ob2550 und Mob2550 mit 20 Fällen in der Gruppe Mob1500., Innerhalb jeder BMI-Kategorie gab es für jeden untersuchten Parameter keinen Unterschied zwischen den Dosisuntergruppen, während die Unterschiede zwischen den Ob-und Mob-Untergruppen vor der Behandlung mit den erwarteten Werten übereinstimmten. Insbesondere die Mob-Gruppe zeigten sich höhere Werte für das Fasten von insulin (P = 0,025), CRP (P = 0,01), leptin (P < 0.001), Triglyceride (P < 0,001) und der LDL-C (P = 0,021) und niedrigere Werte für Glukose/insulin-Verhältnis (P = 0,003), IGF-I (P = 0.002), und HDL-C (P < 0.001)., Der Anstieg des HOMA-IR-Auswertung in die Mob-Gruppe war statistisch nicht signifikant (P = 0.063).

Achtundsechzig Patienten (82%) absolvierten den Kurs bis zum letzten 8-monatigen Bewertungspunkt. Es gab keinen Unterschied in den Anteilen der Patienten, die die Studie in jeder Gruppe abschlossen (Ob500, 18 von 21; Ob850, 17 von 21; Mob500, 18 von 20; Mob850, 15 von 21). Der Hauptgrund für das Absetzen war eine übermäßige gastrointestinale Reizung.

Gewichtsreduktion und Metforminbehandlung

Dosis Metformin.,

Tabelle 1 untersucht die Gewichtsveränderungen in den Gruppen, die mit unterschiedlichen Metformindosen behandelt wurden, und zeigt, dass beide Behandlungsdosen über den 8-monatigen Bewertungszeitraum mit signifikanten Gewichtsreduktionen verbunden waren. Nach 8 Monaten zeigte die 1500-mg-Gruppe eine mittlere Reduktion von 2,5 kg (mittlerer BMI, 36,8–37,9 kg/m2), während die 2550-mg–Gruppe einen Mittelwert von 3,7 kg (mittlerer BMI, 34,5-36,3 kg/m2) verlor. Der absolute Gewichtsverlust unterschied sich nicht zwischen den Dosisgruppen (P = 0,35)., Die hohe Dosis von Metformin zeigte eine konsistentere Wirkung auf den Gewichtsverlust, wie der Grad der Signifikanz (durch ANOVA, wiederholte Messungen) belegt, aber es gab keine andere statistische Unterstützung für dieses Konzept.

Einfluss des Grades der Fettleibigkeit.

Tabelle 1 zeigt auch, dass die mit 1500 mg behandelte Ob-Gruppe keinen wirksamen Gewichtsverlust erlitt, während alle anderen Untergruppen signifikante Gewichtsreduktionen zeigten., Entsprechend zeigte die Ob-Gruppe einen Metformin-Dosiseffekt in Bezug auf die Gewichtsabnahme, da sich das absolute verlorene Gewicht signifikant zwischen den Dosisgruppen unterschied (0 = 0,04). Dies spiegelte sich jedoch nicht in der Mob-Gruppe wider, die in beiden Dosisgruppen ähnliche Gewichtsverluste zeigte.

Abbildung 1 zeigt, dass mit Ausnahme der mit 1500 mg Metformin behandelten Ob-Gruppe in den 8 Behandlungsmonaten ein allgemeiner Gewichtsverlust von etwa 4% auftrat.

Auswirkungen der Metforminbehandlung und / oder Gewichtsänderung

Menstruationsfrequenz.

Bei diesen Patienten mit Oligomenorrhoe in beiden Dosierungsgruppen kam es effektiv zu einer Verdoppelung der Häufigkeit der Menstruation während der Metforminbehandlung., In der 1500-mg-Gruppe stieg die mittlere Frequenz von 3,8 auf 6,7 menses/Jahr (P < 0,0001, durch gepaarten t-Test), und in der 2550-mg-Gruppe betrug der Anstieg von einem Mittelwert von 3,8 auf 6,8 menses/Jahr (P < 0,0001).

Es gab keinen offensichtlichen Unterschied zwischen den Untergruppen Dosis oder Adipositas in der Menstruationsreaktion auf die Behandlung. Der Anteil der Patienten mit Oligomenorrhoe, die während der Behandlung einen normalen Menstruationsrhythmus (≥10 Menstruationszyklen/Jahr) erreichten, betrug 36% in der 1500-mg-Gruppe und 48% in der 2550-mg-Gruppe (P = 0, 41)., Es gab auch keinen Unterschied zwischen der Ob-und der Mob-Gruppe in dem Verhältnis, das einen normalen Menstruationsrhythmus erreichte.

Blutanalyten und Metformindosis

Insulinstoffwechsel.

Marker der Insulinresistenz (Fasteninsulin, Glukose/Insulin-Verhältnis und logHOMA-IR) zeigten bescheidene Verbesserungen, die nur mit der Behandlung in der hochdosierten Gruppe verbunden waren (Tabelle 2)., Obwohl es signifikante Veränderungen im Glukose/Insulin-Verhältnis und HOMA-IR in der 2550-mg-Dosisgruppe gab, die in der 1500-mg-Dosisgruppe nicht beobachtet wurden, unterschieden sich die absoluten Werte nach 8 Monaten nicht signifikant zwischen den beiden Dosisgruppen (durch ungepaarte t-Tests: Fasteninsulin, P = 0,29; Glukose/Insulin-Verhältnis, P = 0,47; HOMA-IR, P = 0,15).

Reproduktive Metaboliten.

Tabelle 2 zeigt auch, dass das zirkulierende Androstendion bei Patienten, die mit 2550 mg Metformin behandelt wurden, deutlich reduziert wurde (mittlere Reduktion, 2.,5 ng / ml), während der Rückgang in der mit 1500 mg (1,8 ng/ml) behandelten Gruppe weniger auftrat. Allerdings unterschieden sich weder die Konzentrationsabnahmen (P = 0,29) noch die Absolutwerte nach 8 Monaten (P = 0,81) signifikant zwischen den beiden Dosisgruppen. Weder zirkulierendes Testosteron noch SHBG zeigten Veränderungen, und dementsprechend wurde der freie Androgenindex von beiden Behandlungsdosen nicht beeinflusst. Der in der 1500-mg-Gruppe festgestellte Anstieg der DHEAS wurde in der 2550-mg-Gruppe nicht repliziert, und es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in der Endkonzentration von DHEAS bei T8 (P = 0, 37).,

Der hoch signifikante Rückgang der Leptinkonzentrationen in beiden Gruppen zeigte ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Die zirkulierenden Konzentrationen von LH zeigten keinen Hinweis auf eine Veränderung in beiden Behandlungsgruppen. Dies war trotz der Veränderungen der Eierstockaktivität, die durch die oben erwähnte Menstruationsfrequenz belegt wurden., Die Analyse der LH-Werte in den Fällen, in denen der Wechsel von Oligomenorrhoe (weniger als neun Menses pro Jahr) zu normalem Menstruationsrhythmus (mehr als neun Menses pro Jahr) erfolgte, ergab, dass diese Personen (n = 21) eine bescheidene Verringerung des zirkulierenden LH zeigten (P = 0, 042, durch gepaarten t-Test) mit absoluten Werten bei T0 (12, 2 IU/Liter), die von 11, 4 IE/Liter nach 4 Monaten auf 7, 6 IE/Liter nach 8 Monaten abnahmen. Dieser letztere Wert würde den hochnormalen Bereich darstellen.

Lipidprofile und Entzündungsmarker.,

Tabelle 2 zeigt auch die Veränderungen der Lipid – und Entzündungsmarkerprofile, die während der Behandlung mit den beiden Metformin-Dosen beobachtet wurden. Signifikante Reduktionen des Gesamtcholesterins und des LDL-C wurden in beiden Dosierungsgruppen ohne offensichtliche Dosiseffekte beobachtet. Es gab keine Wirkung der Behandlungsdosis auf zirkulierende Triglyceride oder HDL. Die hoch signifikanten Reduktionen von Leptin in beiden Gruppen spiegelten sich nicht in Veränderungen des zirkulierenden CRP wider, die in keiner der Dosisgruppen eine Veränderung zeigten.,

Rollen von Gewichtsveränderungen und Insulinstoffwechsel

Veränderungen der Variablen wurden in Bezug auf Gewichtsveränderungen und das Glukose/Insulin-Verhältnis über den 8-monatigen Behandlungszeitraum unabhängig von Fettleibigkeitskategorie und Dosis von Metformin untersucht. Es ist nicht verwunderlich, dass das verlorene Gewicht (Kilogramm) stark mit der Veränderung des Glukose/Insulin-Verhältnisses korrelierte (r2 = 0,16; P = 0,0008). Tabelle 3 zeigt jedoch, dass die Veränderungen von Androstendion signifikant nur mit Veränderungen des Glukose/Insulin-Verhältnisses korrelierten, während Veränderungen des zirkulierenden Leptins stark korrelierten (r2 = 0.,37) mit den Gewichtsveränderungen und weniger stark mit dem Glukose / Insulin-Verhältnis. Die Veränderungen der Lipide schienen in keinem Zusammenhang mit beiden Markern zu stehen.

Einfluss der Adipositas-Untergruppe auf Veränderungen der Metaboliten

Der Grad der Adipositas (Ob-Gruppe im Vergleich zur Mob-Gruppe) schien wenig Einfluss auf die absoluten Veränderungen der bewerteten Metaboliten zu haben. Die mit 2550 mg Metformin behandelte Ob-Gruppe zeigte einen mittleren Rückgang der zirkulierenden Androstendion-Konzentration von 3,7 ng/ml, verglichen mit nur 1,6 ng/ml in der Ob-Gruppe, die mit 1500 mg Metformin behandelt wurde., Diese Unterschiede waren nicht signifikant unterschiedlich (P = 0,07), und Daten für die Mob-Gruppe (Rückgang von 2,1 ng/ml für die 1500-mg-Gruppe und 1,8 ng/ml für die 2550-mg-Gruppe) zeigten kleinere nicht signifikante Unterschiede.

Die meisten anderen Metaboliten zeigten keinen Unterschied zwischen den Adipositas-Kategorien, mit der möglichen Ausnahme von IGF-I. Die Ob-Gruppe zeigte eine mittlere Abnahme des zirkulierenden IGF-I von 25 ng/ml, während die Mob-Gruppe einen mittleren Anstieg von 12.7 ng/ml zeigte. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (P = 0,02).,

Diskussion

Nach unserem Wissen ist dies die erste systematische, randomisierte Studie über die Auswirkungen verschiedener Metformindosen bei übergewichtigen Frauen mit PCOS. Die Daten zeigen, dass Frauen mit PCOS auf Metformin in einer Weise reagieren, die mit der Dosis und möglicherweise auch der Körpermasse zusammenhängt, jedoch nur in begrenztem Maße. Der Dosiseffekt wurde durch die Beobachtung aufgedeckt, dass Änderungen der Marker der Insulinsensitivität nur in der höheren Dosisgruppe signifikant waren., Es wurde auch gezeigt, dass der Grad der Gewichtsreduktion in der Ob-Gruppe dosisabhängig war, während in der Mob-Gruppe kein solcher Zusammenhang festgestellt wurde. Profile, die Dosiseffekte auf zirkulierende Androstendion-Konzentrationen nahelegen, waren statistisch nicht signifikant. Keiner der anderen Metaboliten zeigte eine Empfindlichkeit gegenüber der Metformindosis.

Die Beobachtungen bestätigen, dass bei langwieriger Metforminbehandlung eine signifikante Gewichtsreduktion zu erwarten ist, unterstützen jedoch nicht das Konzept, dass der Grad der Fettleibigkeit einflussreich ist., Dies steht im Gegensatz zu der zuvor berichteten Untergruppenanalyse, die darauf hindeutet, dass Mob-Patienten möglicherweise auf die Behandlungsvorteile refraktär sind (9). Ungeachtet dessen schien die Funktion der Eierstöcke in allen Untergruppen eine allgemeine Verbesserung zu zeigen. Es ist interessant festzustellen, dass, obwohl sich die Maßnahmen der Insulinresistenz nur in der hochdosierten Gruppe änderten, einige Marker des kardiovaskulären Risikos offensichtliche Verbesserungen sowohl bei Metformindosen als auch bei beiden BMI-Gruppen zeigten.,

Der kürzlich erschienene Cochrane Library Review und seine Zusammenfassung (6) kamen zu dem Schluss, dass die Metformin-Behandlung von Frauen mit PCOS die Ovulationsraten und die Unterdrückung von Androstendion bei Frauen mit PCOS wirksam erhöht, aber es konnte keine Auswirkungen auf die Gewichtsreduktion bestätigen. Viele der in der Übersicht zitierten Studien umfassten relativ kleine Zahlen und waren im Allgemeinen von kurzer Dauer, und die meisten primären Endpunkte bezogen sich auf die Funktion und Fruchtbarkeit der Eierstöcke. All diese Merkmale können die Gültigkeit der Schlussfolgerungen in Bezug auf die Nichtfruchtbarkeitsendpunkte verringern., Diese Schlussfolgerung steht auch im Gegensatz zu den Ergebnissen der Diabetes Prevention Study (7) mit einer großen Anzahl von Personen (nicht PCOS-Patienten), bei denen der Gewichtsverlust konsistent und langlebig war. Die hier berichtete Studie wurde entwickelt, um Gewichtsverlust während der Metformin-Behandlung bei PCOS-Patienten zu behandeln, die standardgewichtsreduzierende Ratschläge erhalten, und es zeigt überzeugende Beweise für eine pharmakologische Wirkung., Obwohl wir keine Placebo-Gruppe einbezogen haben, ist die fortgesetzte Gewichtsreduktion über 4 Monate in allen Gruppen bemerkenswert und unterscheidet sich von dem Muster, das bei Änderungen des Lebensstils beobachtet wurde, die möglicherweise als Studieneffekt aufgetreten sind.

Die Auswirkungen von Metformin auf Lipidprofile und-marker oder Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen waren im Allgemeinen vorteilhaft, aber komplex. Das Gesamtcholesterin zeigte eine allgemeine Abnahme, hauptsächlich durch eine Abnahme von LDL-C, und es gab einen Trend zu einem erhöhten HDL-C. Keine dieser Änderungen der Lipidprofile korrelierte mit Gewichtsänderungen oder dem Glukose/Insulin-Verhältnis., Das Fehlen einer Wirkung auf zirkulierende CRP-Spiegel steht ebenfalls im Gegensatz zu früheren Studien mit relativ niedrigen Metformindosen, jedoch bei weniger fettleibigen Patienten (11). Es sollte bekräftigt werden, dass die meisten dieser Patienten stark fettleibig blieben.

Eine zusätzliche Untersuchung der relativen Bedeutung von Gewichtsverlust oder Veränderung der Insulinsensitivität ergab wenig klare Informationen, außer dass die Gewichtsänderung stark mit zirkulierendem Leptin korrelierte, während Androstendion mehr durch die Veränderung der Insulinsensitivität beeinflusst zu sein schien.,

Die Veränderungen der Lipidprofile zeigten in beiden BMI-Kategorien keine Dosisdifferenz. Es ist vielleicht nicht überraschend, dass es keine konsistente Veränderung der Gesamttriglyceride gab, da eine große Reihe von Frauen mit PCOS, die mit drei Dosen Troglitazon behandelt wurden, ebenfalls keine Veränderung der zirkulierenden Triglyceride zeigten (10) und darüber hinaus nur unwichtige Trends für eine Reduktion von LDL-C und eine Zunahme von HDL-C aufgezeichnet wurden. Das abgeben (6) von Studien mit metformin für variable Laufzeiten offenbart konsequente änderungen nur in LDL-C., Dies entsprach den oben dargestellten Beobachtungen sowie positiven Veränderungen des Gesamtcholesterins.

Es wird anerkannt, dass das Fehlen einer Placebogruppe von Patienten die Gültigkeit von Beobachtungen von Gewichtsveränderungen einschränkt, aber eine frühere Studie in unserer Einheit mit Placebo bei ähnlichen Patienten, die identische Ratschläge erhielten, zeigte eine bescheidene, aber signifikante Gewichtszunahme über 16 wk (8).,

Obwohl angenommen wird, dass eine relative Insulinresistenz und ihre kompensatorische Hyperinsulinämie oder Insulinhypersekretion die Ätiologie von PCOS untermauern, kann der Ursprung der Ovarialstörung (übermäßige ursprüngliche, primäre und kleine antrale Follikelentwicklung) bei der Geburt festgestellt werden (16). Dementsprechend ist eine Heilung auf dieser Ebene unwahrscheinlich, bis ein Mittel zur Beeinflussung der Rate der anfänglichen Follikelrekrutierung und des Überlebens im antralen Stadium aufgeklärt werden kann., Die Auswirkungen von zunehmender Körpermasse und Hyperinsulinismus scheinen jedoch einen tiefgreifenden Einfluss auf die Funktion der Eierstöcke und die Fruchtbarkeit bei Frauen mit PCOS zu haben, und Metformin scheint in diesem speziellen Bereich eine Rolle für sich selbst zu definieren. Diese Studie scheint darauf hinzudeuten, dass die bisher bei Ob-und Mob-Frauen mit PCOS verwendeten Dosen suboptimal sein können, da mit den höheren Dosen konsistentere Wirkungen zu erzielen scheinen.,

Es ist wahrscheinlich, dass die meisten unmittelbaren Symptome von PCOS weiterhin mit einem symptomspezifischen Ansatz behandelt werden, aber die Rolle oraler antihyperglykämischer Medikamente bei der Behandlung dieser Störungen bleibt zu bestimmen. Mit Ausnahme von Fruchtbarkeitsproblemen erfordern die Hauptsymptome für die Behandlung im Allgemeinen eine langwierige Behandlung, häufig in Verbindung mit anderen Medikamenten.,

Optimale Dosen von Metformin unter diesen Umständen wurden nicht aufgeklärt, aber die Indikation aus dieser Studie ist, dass ein offensichtlicherer Nutzen nach Veränderungen der Hormone, Lipide und des Gewichts mit Dosen erzielt werden kann, die höher sind als die zuvor untersuchten, insbesondere bei Patienten mit übermäßiger Körpermasse. Spezifische Beweise für diese Aussage sind jedoch nicht stark, und zusätzliche Untersuchungen sind erforderlich.,

Wir schließen daraus, dass Gewichtsverlust ein Merkmal der langwierigen Metformintherapie bei Frauen mit PCOS ist, wobei eine größere Gewichtsreduktion möglicherweise mit höheren Metformindosen erreicht werden kann. Zukünftige Studien sollten untersuchen, ob höhere Metformindosen einen größeren klinischen Nutzen bringen, obwohl diese Untersuchung darauf hinweist, dass eine große Anzahl von Patienten überzeugende Unterschiede in vielen Parametern aufweisen muss.

Abkürzungen:

• BMI,

  Body Mass index;

• CRP,

  C-reaktiviertes Protein;

• DHEAS,

  Dehydroepiandrosteronsulfat;

• HDL,

  high-density lipoprotein cholesterin;

• HOMA-IR,

  homöostase modell bewertung von insulin widerstand;

Mob,

krankhaft fettleibig;

• Ob,

  fettleibig;

• PCOS,

  polyzystisches Ovarialsyndrom.,