KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Der genaue Mechanismus, durch den Megestrolacetat Wirkungen bei Magersucht und Kachexie hervorruft, ist derzeit nicht bekannt.
Zur Schätzung der Plasmakonzentrationen von Megestrolacetat werden verschiedene Analysemethoden verwendet, darunter Gaschromatographie-Massenfragmentographie (GC-MF), Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Radioimmunoassay (RIA). Die GC-MF-und HPLC-Methoden sind spezifisch für Megestrolacetat und ergeben äquivalente Konzentrationen., Die RIA-Methode reagiert auf Megestrolacetatmetaboliten und ist daher unspezifisch und weist auf höhere Konzentrationen als die GC-MF-und HPLC-Methoden hin. Plasmakonzentrationen hängen nicht nur von der verwendeten Methode ab, sondern auch von der intestinalen und hepatischen Inaktivierung des Arzneimittels, die durch Faktoren wie Darmmotilität, Darmbakterien, verabreichte Antibiotika, Körpergewicht, Ernährung und Leberfunktion beeinflusst werden kann.
Der Hauptweg der Arzneimittelausscheidung beim Menschen ist Urin., Wenn radioaktiv markiertes Megestrolacetat in Dosen von 4 bis 90 mg an den Menschen verabreicht wurde, lag die Ausscheidung im Urin innerhalb von 10 Tagen zwischen 56,5% und 78,4% (Mittelwert 66,4%) und die Ausscheidung im Stuhl zwischen 7,7% und 30,3% (Mittelwert 19,8%). Die gesamte wiedergewonnene Radioaktivität schwankte zwischen 83,1% und 94,7% (Mittelwert 86,2%). Megestrolacetatmetaboliten, die im Urin identifiziert wurden, machten 5% bis 8% der verabreichten Dosis aus. Die respiratorische Ausscheidung als markiertes Kohlendioxid und Fettspeicher kann mindestens einen Teil der Radioaktivität ausgemacht haben, die nicht in Urin und Kot gefunden wurde.,
Die Plasmasteady-State-Pharmakokinetik von Megestrolacetat wurde bei 10 erwachsenen, kachektisch männlichen Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und einem unwillkürlichen Gewichtsverlust von mehr als 10% des Ausgangswertes untersucht. Die Patienten erhielten 21 Tage lang einmalige orale Dosen von 800 mg/Tag MEGACE Suspension zum Einnehmen. Die am Tag 21 erhaltenen Plasmakonzentrationsdaten wurden bis zu 48 Stunden nach der letzten Dosis ausgewertet.
Die mittlere (±1SD) Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Megestrolacetat betrug 753 (±539) ng/ml. Mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war 10476 verschafft (±7788) ng × h/mL., Der mittlere Tmax-Wert betrug fünf Stunden. Sieben von 10 Patienten nahmen in drei Wochen zu.
Zusätzlich wurden 24 erwachsene, asymptomatische HIV-seropositive männliche Probanden einmal täglich mit 750 mg MEGACE Suspension zum Einnehmen dosiert. Die Behandlung wurde für 14 Tage verabreicht. Die mittleren Cmax-und AUC-Werte betrugen 490 (±238) ng/ml bzw. 6779 (±3048) ng × hr / ml. Der mittlere Tmax-Wert betrug drei Stunden. Der mittlere Cmin-Wert betrug 202 (±101) ng / ml. Der mittlere Prozentsatz des Schwankungswertes betrug 107 (±40).
Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von MEGACE Suspension zum Einnehmen wurde nicht bewertet.,
Klinische Studien
Die klinische Wirksamkeit von MEGACE Suspension zum Einnehmen wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Eine davon war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Megestrolacetat (MA) in Dosen von 100 mg, 400 mg und 800 mg pro Tag mit Placebo bei AIDS-Patienten mit Anorexie/Kachexie und signifikantem Gewichtsverlust verglichen wurde., Von den 270 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erfüllten 195 alle Einschluss-/Ausschlusskriterien, hatten über einen Zeitraum von 12 Wochen mindestens zwei zusätzliche Gewichtsmessungen nach dem Ausgangswert oder hatten eine Gewichtsmessung nach dem Ausgangswert, fielen jedoch bei therapeutischem Versagen aus. Der Prozentsatz der Patienten, die in 12 Studienwochen bei maximaler Gewichtszunahme fünf oder mehr Pfund zugenommen hatten, war statistisch signifikant höher für die mit 800 mg (64%) und 400 mg (57%) MA behandelten Gruppen als für die Placebogruppe (24%). Das Durchschnittsgewicht erhöhte sich von der Grundlinie bis zur letzten Auswertung in 12 Studienwochen in der mit 800 mg MA behandelten Gruppe um 7.,8 pfund, die 400 mg MA-Gruppe um 4,2 Pfund, die 100 mg MA-Gruppe um 1,9 Pfund und verringerte sich in der Placebogruppe um 1,6 Pfund. Mittlere Gewichtsveränderungen nach 4, 8 und 12 Wochen für Patienten, die in den beiden klinischen Studien auf Wirksamkeit auswertbar sind, werden grafisch dargestellt. Veränderungen der Körperzusammensetzung während der 12 Studienwochen, gemessen durch bioelektrische Impedanzanalyse, zeigten einen Anstieg des Körpergewichts ohne Wasser in den mit MA behandelten Gruppen (siehe Tabelle der klinischen Studien). Darüber hinaus entwickelte oder verschlechterte sich das Ödem bei nur 3 Patienten.,
In der 800-mg-Gruppe (89%), der 400-mg-Gruppe (68%) und der 100-mg-Gruppe (72%) zeigten größere Prozentsätze MA-behandelter Patienten eine Verbesserung des Appetits bei der letzten Bewertung während der 12 Studienwochen. Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der mit 800 mg MA behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe bei der Änderung der Kalorienaufnahme vom Ausgangswert bis zum Zeitpunkt der maximalen Gewichtsänderung beobachtet. Die Patienten wurden gebeten, Gewichtsveränderungen, Appetit, Aussehen und allgemeine Wahrnehmung des Wohlbefindens in einer 9-Fragenumfrage zu beurteilen., Bei maximaler Gewichtsänderung gab nur die mit 800 mg MA behandelte Gruppe Antworten, die statistisch signifikant günstiger für alle Fragen waren als die mit Placebo behandelte Gruppe. In der Umfrage wurde eine Dosisreaktion mit positiven Antworten festgestellt, die für alle Fragen mit einer höheren Dosis korrelierten.
Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Megestrolacetat 800 mg/Tag mit Placebo bei AIDS-Patienten mit Anorexie/Kachexie und signifikantem Gewichtsverlust verglichen wurde., Von den 100 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erfüllten 65 alle Einschluss-/Ausschlusskriterien, hatten über einen Zeitraum von 12 Wochen mindestens zwei zusätzliche Gewichtsmessungen nach dem Ausgangswert oder eine Gewichtsmessung nach dem Ausgangswert, fielen jedoch bei therapeutischem Versagen aus. Patienten in der mit 800 mg MA behandelten Gruppe hatten einen statistisch signifikant größeren Anstieg der mittleren maximalen Gewichtsveränderung als Patienten in der Placebo-Gruppe. Von der Grundlinie bis zur Studienwoche 12 stieg das Durchschnittsgewicht in der mit MA behandelten Gruppe um 11,2 Pfund und in der Placebogruppe um 2,1 Pfund., Veränderungen in der Körperzusammensetzung, gemessen durch bioelektrische Impedanzanalyse, zeigten einen Anstieg des Nicht-Wassergewichts in der MA-behandelten Gruppe (siehe Tabelle der klinischen Studien). In der MA-behandelten Gruppe wurde kein Ödem berichtet. Ein größerer Prozentsatz der MA-behandelten Patienten (67%) als bei placebo-behandelten Patienten (38%) zeigten eine Verbesserung des Appetits bei der letzten Evaluierung während der 12-Wochen-Studie; dieser Unterschied war statistisch signifikant. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der mittleren Kalorienänderung oder in der täglichen Kalorienaufnahme zum Zeitpunkt der maximalen Gewichtsänderung., In derselben 9-Fragen-Umfrage, auf die in der ersten Studie Bezug genommen wurde, zeigten die Bewertungen der Patienten zu Gewichtsveränderung, Appetit, Aussehen und allgemeiner Wahrnehmung des Wohlbefindens einen Anstieg der mittleren Werte bei MA-behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe.
In beiden Studien wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf Laboranomalien, neue opportunistische Infektionen, Lymphozytenzahlen, T4-Zählungen, T8-Zählungen oder Hautreaktivitätstests beobachtet (siehe NEBENWIRKUNGEN).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Tiertoxikologie
Eine Langzeitbehandlung mit MEGACE kann das Risiko von Atemwegsinfektionen erhöhen. In einer 2-jährigen Studie zur chronischen Toxizität/Karzinogenität von Megestrolacetat, die an Ratten durchgeführt wurde, wurde ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit von Atemwegsinfektionen, einer verringerten Anzahl von Lymphozyten und einer erhöhten Anzahl von Neutrophilen beobachtet.