Isabella war mit König Johannes II von Kastilien als seine zweite Frau verheiratet. Seine erste Frau, Maria von Aragon, hatte ihm vier Kinder gegeben, obwohl nur eines, der zukünftige Heinrich IV von Kastilien, überlebt hatte. Von Navarra in einer nicht vollendeten Ehe für sieben Jahre verbunden und wurde „El Impotente“ genannt.“Aus diesem Grund beschloss John, eine andere Frau zu suchen, vorzugsweise mit einer französischen Prinzessin., Sein vertrauter Berater und Freund Alvaro de Luna entschied jedoch, dass ein portugiesisches Bündnis politisch besser sei, und verhandelte ein Match mit der viel jüngeren Isabella. Juli 1447 heirateten John (42) und Isabella (19).
Konflikt mit de LunaEdit
Wappen von Isabella von Portugal als Königin von Kastilien.
De Luna hatte den König dominiert, seit er jung war, und erwartete zweifellos, dass dies nach der Heirat weitergehen würde., De Luna versuchte auch die junge Königin zu kontrollieren und ging sogar so weit, die Kopplungen zwischen dem verliebten König und seiner Braut zu begrenzen. Isabella nahm de Lunas Einfluss auf ihren Mann und versuchte, ihren Mann davon zu überzeugen, diesen Liebling zu entfernen.
Gerüchte, dass de Luna versucht hatte, Isabella zu vergiften, und dass er auch ihre Vorgängerin Maria von Aragon vergiftet und ermordet hatte, bestehen bis heute fort. Isabella, die sich dessen bewusst war, stellte sich der Aufgabe, den König zu überzeugen, zuzustimmen, sich von de Luna zu befreien.,
Sie hatte wenig Erfolg, bis nach der Geburt ihrer Tochter und Namensgeberin von 1451, die Isabella I. von Kastilien werden sollte. Die Haft der Königin war lang und schwierig.
1453 ließ de Luna den Adligen Alfonso Pérez de Vivero aus einem Fenster werfen, da sich der Adlige auf die Seite des Constable gestellt hatte. Isabella nutzte dies als Druckmittel und überzeugte den König, ihn festnehmen und vor Gericht stellen zu lassen. König John tat, was seine Frau verlangte, und de Luna wurde hingerichtet.
Der Tod seines Vaters betrübte den König, und seine Gesundheit begann schnell zu sinken., November 1453 gebar Isabella einen Sohn, Alfonso, und acht Monate später lag John auf seinem Sterbebett, das schließlich am 20. Heinrich IV., frisch von Blanche geschieden, wurde König.