5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkmechanismus.
Finasterid ist ein kompetitiver und spezifischer Inhibitor der Typ II 5α-Reduktase, mit dem es langsam einen stabilen Enzymkomplex bildet. Der Umsatz aus diesem Komplex ist extrem langsam (t1/2 ~ 30 Tage). Finasterid hat keine Affinität zum Androgenrezeptor und hat keine androgenen, antiandrogenen, östrogenen, antioestrogenen oder gestagenen Wirkungen., Die Hemmung dieses Enzyms blockiert die periphere Umwandlung von Testosteron in das Androgen Dihydrotestosteron (DHT), was zu einer signifikanten Abnahme der Serum-und Gewebe-DHT-Konzentrationen führt. Finasterid führt zu einer schnellen Verringerung der DHT-Konzentration im Serum und erreicht innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung eine signifikante Unterdrückung.
Haarfollikel enthalten Typ II 5α-Reduktase. Bei Männern mit männlichem Muster Haarausfall enthält die Glatze Kopfhaut miniaturisierte Haarfollikel und erhöhte Mengen an DHT. Die Verabreichung von Finasterid verringert die Kopfhaut-und Serum-DHT-Konzentrationen bei diesen Männern., Darüber hinaus leiden Männer mit einem genetischen Mangel an Typ-II-5α-Reduktase nicht an Haarausfall bei Männern. Diese Daten und die Ergebnisse der klinischen Studien bestätigen, dass Finasterid den Prozess hemmt, der für die Miniaturisierung der Haarfollikel der Kopfhaut verantwortlich ist, was zu einer Umkehrung des Glatzenprozesses führt.
Pharmakodynamik.
Finasteride hatte keinen Einfluss auf die Blutspiegel von cortisol, östradiol, Prolaktin, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon oder Thyroxin, noch hat es Einfluss auf die plasma-lipid-Profil (z.B., Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte, Lipoproteine hoher Dichte und Triglyceride) oder Knochenmineraldichte. In Studien mit Finasterid wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) nachgewiesen. Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) stimulierte Spiegel von LH oder FSH wurden nicht verändert, was darauf hinweist, dass die regulatorische Kontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Funktion nicht beeinflusst wurde. Es gab keine Wirkung auf die Samenparameter bei Männern, die 48 Wochen lang mit 1 mg Finasterid/Tag behandelt wurden.,
Finasterid schien sowohl den C19-als auch den C21-Steroidstoffwechsel zu hemmen und schien daher eine hemmende Wirkung auf die hepatische und periphere Typ-II-5α-Reduktase-Aktivität zu haben. Die Serum-DHT-Metaboliten Androstenediolglucuronid und Androsteronglucuronid wurden ebenfalls signifikant reduziert. Dieses metabolische Muster ähnelt dem, das bei Personen mit einem genetischen Mangel an Typ-II-5α-Reduktase beobachtet wurde, die einen deutlich verringerten DHT-Spiegel aufweisen und nicht an Haarausfall bei Männern leiden.
Klinische Studien.,
Die Wirksamkeit von Finasterid zeigte in der Männer (88% kaukasier) mit leichter bis mittelschwerer androgenetischer Alopezie (männlicher Haarausfall) zwischen 18 und 41 Jahren. Es gab drei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien von 12 Monaten Dauer. Die beiden primären Endpunkte waren die Anzahl der Haare und Patienten-Selbsteinschätzung; die beiden sekundären Endpunkte waren die Ermittler Bewertung und Bewertungen von Fotografien. Die drei Studien wurden an 1.879 Männern mit leichtem bis mittelschwerem, aber nicht vollständigem Haarausfall durchgeführt., Zwei der Studien betrafen Männer mit überwiegend leichtem bis mittelschwerem Haarausfall (n = 1,553). Die dritte eingeschriebene Männer mit leichten bis mittelschweren Haarausfall im vorderen midscalp Bereich mit oder ohne Vertex balding (n = 326).
Zwei Studien über Vertex Kahlheit.
Von den Männern, die die ersten 12 Monate der beiden Vertex-Kahlheits-Studien abgeschlossen hatten, wählten 1.215, um in doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Verlängerungsstudien fortzufahren., Es gab 547 Männer, die Finasterid sowohl für die erste Studie als auch für die erste Verlängerungszeit (bis zu 2 Jahre Behandlung) erhielten, und 60 Männer, die Placebo für die gleichen Zeiträume erhielten. Die Verlängerungsstudien wurden für 3 weitere Jahre fortgesetzt, wobei 323 Männer unter Finasterid und 23 unter Placebo in das fünfte Studienjahr eintraten.
Um die Wirkung des Therapieabbruchs zu bewerten, gab es 65 Männer, die Finasterid für die ersten 12 Monate erhielten, gefolgt von Placebo in der ersten 12-monatigen Verlängerungszeit., Einige dieser Männer setzten zusätzliche Verlängerungsstudien fort und wurden wieder auf die Behandlung mit Finasterid umgestellt, wobei 32 Männer in das fünfte Studienjahr eintraten. Schließlich gab es 543 Männer, die in den ersten 12 Monaten Placebo erhielten, gefolgt von Finasterid in der ersten 12-monatigen Verlängerungszeit. Einige dieser Männer setzten zusätzliche Verlängerungsstudien fort, die Finasterid erhielten, wobei 290 Männer in das fünfte Studienjahr eintraten (siehe Abbildung 1).
Anzahl Haare beurteilt wurden durch fotografische Vergrößerungen einer repräsentativen Bereich der aktiven Haarausfall., In diesen beiden Studien an Männern mit Vertex-Kahlheit wurde nach 6 und 12 Monaten bei Männern, die mit Finasterid behandelt wurden, ein signifikanter Anstieg der Haarzahl nachgewiesen, während bei Männern, die mit Placebo behandelt wurden, ein signifikanter Haarausfall gegenüber dem Ausgangswert nachgewiesen wurde. Nach 12 Monaten gab es einen signifikanten Haarunterschied zu Placebo (p < 0.001, Finasterid vs Placebo ) innerhalb eines Kreises mit einem Durchmesser von 1 Zoll (5.1 cm2).
Anzahl der Haare war gepflegt, die in jenen Männern, die Finasterid für bis zu 2 Jahren, was eine 138 Haare Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p < 0.,001, Finasterid vs Placebo) innerhalb desselben Bereichs. Bei Männern, die mit Finasterid behandelt wurden, wurde die maximale Verbesserung der Haarzahl im Vergleich zum Ausgangswert in den ersten zwei Jahren erreicht, und die Haarzahl wurde während der 5 Jahre der Studien über dem Ausgangswert gehalten. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nahm auch während der gesamten Studien weiter zu, was zu einem 277-Haarunterschied (p < 0.001, Finasterid vs Placebo ) nach 5 Jahren führte., Im Vergleich zum Ausgangswert entwickelte sich der Haarausfall bei der Mehrzahl der mit Finasterid behandelten Männer nicht weiter; Im Gegensatz dazu verschlechterte sich der Haarausfall bei allen Männern in der Placebogruppe progressiv (siehe Abbildung 1).
Patienten, die von Placebo zu Finasterid wechselten (n = 426 auswertbare Männer), hatten am Ende der ersten 12-monatigen Placebo-Periode eine Abnahme der Haarzahl, gefolgt von einer Zunahme der Haarzahl nach 1 Jahr Behandlung mit Finasterid., Dieser Anstieg der Haarzahl war geringer (56 Haare über dem ursprünglichen Ausgangswert) als der Anstieg (91 Haare über dem ursprünglichen Ausgangswert), der nach einem Jahr Behandlung bei Männern beobachtet wurde, die anfänglich randomisiert mit Finasterid behandelt wurden. Obwohl der Anstieg der Haarzahl im Vergleich zum Beginn der Therapie zwischen diesen beiden Gruppen vergleichbar war, wurde bei Patienten, die in der ersten Studie mit Finasterid behandelt wurden, eine höhere absolute Haarzahl erreicht. Dieser Vorteil wurde während der 5 Jahre der Studien beibehalten., Ein Wechsel der Behandlung von Finasterid zu Placebo (n = 48 auswertbare Männer) am Ende der ersten 12 Monate führte zu einer Umkehrung des Anstiegs der Haarzahl 12 Monate später, nach 24 Monaten (siehe Abbildung 1).Nach 12 Monaten hatten 58% der Männer in der Placebo-Gruppe einen weiteren Haarausfall (definiert als eine Abnahme der Haarzahl gegenüber dem Ausgangswert), verglichen mit 14% der Männer, die mit Finasterid behandelt wurden. Bei Männern, die bis zu 2 Jahre lang behandelt wurden, zeigten 72% der Männer in der Placebo-Gruppe Haarausfall, verglichen mit 17% der Männer, die mit Finasterid behandelt wurden., Nach 5 Jahren zeigten 100% der Männer in der Placebogruppe Haarausfall, verglichen mit nur 35% der Männer, die mit Finasterid behandelt wurden.
Die Selbsteinschätzung des Patienten wurde bei jedem Klinikbesuch anhand eines selbst verwalteten Fragebogens erhalten, der Fragen zu ihrer Wahrnehmung von Haarwachstum, Haarausfall und Aussehen enthielt. Diese Selbsteinschätzung zeigte eine Zunahme der Haarmenge, eine Abnahme des Haarausfalls und eine Verbesserung des Aussehens bei Männern, die mit Finasterid behandelt wurden. Die Gesamtverbesserung im Vergleich zu Placebo wurde bereits nach 3 Monaten beobachtet (p < 0.,05), mit kontinuierlicher Verbesserung über 5 Jahre.
Ermittler Bewertung basiert auf einer 7-Punkte-Skala bewerten erhöht oder verringert in die Kopfhaut Haar bei jedem Patienten besuchen. Diese Beurteilung zeigte bei Männern, die mit Finasterid behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo bereits nach 3 Monaten einen signifikant höheren Haarwuchsanstieg (p < 0.001). Nach 12 Monaten bewerteten die Forscher 65% der mit Finasterid behandelten Männer mit erhöhtem Haarwachstum im Vergleich zu 37% in der Placebogruppe., Nach 2 Jahren bewerteten die Forscher 80% der mit Finasterid behandelten Männer mit erhöhtem Haarwachstum im Vergleich zu 47% der mit Placebo behandelten Männer. Nach 5 Jahren bewerteten die Forscher 77% der mit Finasterid behandelten Männer mit erhöhtem Haarwachstum, verglichen mit 15% der in der Placebogruppe behandelten Männer.
Ein unabhängiges Gremium bewertete standardisierte Fotos des Kopfes geblendet auf der Grundlage von Zunahme oder Abnahme der Kopfhaut Haare, mit der gleichen 7-Punkte-Skala wie die Ermittler Bewertung., Nach 12 Monaten hatten 48% der mit Finasterid behandelten Männer einen Anstieg im Vergleich zu 7% der mit Placebo behandelten Männer. Nach 2 Jahren wurde bei 66% der mit Finasterid behandelten Männer eine Zunahme des Haarwuchses im Vergleich zu 7% der mit Placebo behandelten Männer nachgewiesen. Nach 5 Jahren wurde bei 48% der mit Finasterid behandelten Männer eine Zunahme des Haarwuchses im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten Männer nachgewiesen. Basierend auf dieser Bewertung wurden 10% der Männer, die 5 Jahre lang mit Finasterid behandelt wurden, als Haarausfall eingestuft, verglichen mit 75% der Männer in der Placebogruppe., Diese Ergebnisse zeigen, dass 90% der mit Finasterid behandelten Männer kein weiteres sichtbares Fortschreiten des Haarausfalls aufwiesen, verglichen mit 25% der mit Placebo behandelten Männer, basierend auf Bewertungen von entweder keine Veränderung oder erhöhtes Haarwachstum.
In einer der beiden vertex-Haarausfall-Studien wurden die Patienten befragt nonscalp-Körper-Haar-Wachstum. Finasterid schien nicht das Nichtkalp – Körperhaar zu beeinflussen.
Studie über Haarausfall im vorderen mittleren Kopfhautbereich.,
Eine 12-monatige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Finasterid bei Männern mit Haarausfall im vorderen mittleren Kopfhautbereich zeigte ebenfalls einen signifikanten Anstieg der Haarzahl im Vergleich zu Placebo. Die Erhöhung der Haarzahl ging einher mit Verbesserungen bei der Selbsteinschätzung des Patienten, der Beurteilung durch den Ermittler und den Bewertungen auf der Grundlage standardisierter Fotos. Haarzählungen wurden im vorderen Bereich der mittleren Kopfhaut erhalten und umfassten nicht den Bereich der bitemporalen Rezession oder den vorderen Haaransatz.
Phototrichogramm-Studie.,
Eine 48-wöchige, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirkung von Finasterid auf die Phasen des Haarwachstumszyklus (Wachstumsphase und Ruhephase ) bei Vertex-Kahlheit bei 212 Männern mit androgenetischer Alopezie. An der Grundlinie und 48 Wochen, insgesamt, telogen und anagen-Haar-zählt wurden, die in einem 1 cm2 Ziel-Bereich der Kopfhaut. Die Behandlung mit Finasterid führte zu einer Verbesserung der Anagenhaarzahl, während Männer in der Placebo-Gruppe Anagenhaare verloren. Nach 48 Wochen zeigten Männer, die mit Finasterid behandelt wurden, einen Nettoanstieg der Gesamt-und Anagenhaarzahl von 17 Haaren (p < 0.,001) und 27 Haare (p < 0.001), entsprechend, im Vergleich zu placebo. Dieser Anstieg der Anagenhaarzahl im Vergleich zur Gesamthaarzahl führte zu einer Nettoverbesserung des Anagen-Telogen-Verhältnisses von 47% (p < 0.001) nach 48 Wochen bei Männern, die mit Finasterid behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo.
Zusammenfassung der klinischen Studien.
Klinische Studien wurden an Männern im Alter von 18 bis 41 Jahren mit leichter bis mittelschwerer androgenetischer Alopezie durchgeführt., Die klinische Verbesserung wurde bereits nach 3 Monaten bei den mit Finasterid behandelten Patienten beobachtet und führte zu einem Nettoanstieg der Anzahl der Kopfhaare und des Nachwachsens der Haare. In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren verhinderte die Behandlung mit Finasterid das weitere Fortschreiten des in der Placebogruppe beobachteten Haarausfalls. Im Allgemeinen nahm der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen während der 5 Jahre der Studien weiter zu. Es gab keine Studien, in denen Finasterid mit anderen Arzneimitteln gegen androgenetische Alopezie verglichen wurde.
Analyse klinischer Daten.,
In einer kombinierten Analyse der beiden Studien auf vertex Haarausfall, meine Haare, count Veränderungen von der baseline wurden 91 vs -19 Haare (finasteride vs placebo) unter Kaukasiern (n = den 1.185), 49 vs -27 Haare unter den nordamerikanischen Schwarzen (n = 84), 53 vs -38 Haare unter Asiaten (n = 17), 67 vs 5 Haare unter North American Hispanics (n = 45) und 67 vs -15 Haare unter den anderen ethnischen Gruppen (n = 20). Die Selbsteinschätzung der Patienten zeigte eine Verbesserung in allen Rassengruppen mit Finasteridbehandlung, mit Ausnahme der Zufriedenheit des frontalen Haaransatzes und des Scheitelpunkts bei nordamerikanischen schwarzen Männern, die insgesamt zufrieden waren.,
Eine sexuelle Funktion Fragebogen wurde selbst administriert von Patienten in den zwei vertex-Haarausfall-Studien zu erkennen mehr subtile Veränderungen in der sexuellen Funktion. Im Monat 12 wurden in 3 von 4 Bereichen (sexuelles Interesse, Erektionen und Wahrnehmung sexueller Probleme) statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Placebo festgestellt. Jedoch wurde kein signifikanter Unterschied gesehen in der Frage nach der Allgemeinen Zufriedenheit mit dem Sexualleben.
Studien bei Frauen.,
Bei postmenopausalen Frauen mit androgenetischer Alopezie, die in einer 12-monatigen, placebokontrollierten Studie mit Finasterid behandelt wurden, wurde eine mangelnde Wirksamkeit nachgewiesen (n = 137). Diese Frauen zeigten im Vergleich zur Placebo-Gruppe keine Verbesserung der Haarzahl, der Patientenselbstbewertung, der Untersuchungserhebungsbewertung oder der Bewertungen auf der Grundlage standardisierter Fotos (siehe Abschnitt 4.1 Therapeutische Indikationen).