ORIGINALARTIKEL
Fünfundzwanzig Milligramm Clomiphencitrat präsentiert positive Wirkung auf die Behandlung von männlichen Testosteronmangel-eine prospektive Studie
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasilien
Entsprechung zu
ZUSAMMENFASSUNG
EINFÜHRUNG: Männlicher Testosteronmangel ist mit einer schlechten sexuellen Funktion und Lebensqualität (QoL) verbunden., Ziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob eine tägliche Dosis von 25 mg Clomiphencitrat (CC) den endogenen Testosteronproduktionsweg stimuliert und die Anwendbarkeit dieses Medikaments als therapeutische Option für symptomatischen Hypogonadismus behandelt.
MATERIALIEN UND METHODEN: Dies war eine prospektive Studie. Männer mit niedrigem sexuellem Verlangen und Testosteronspiegel (T) unter 400 ng/dl wurden ausgewählt, um CC zu erhalten. Es wurden Blutproben erhalten, um Basismessungen von Serum-T, Estradiol, LH, Lipidprofil und Nüchternplasmaglukose zu bestimmen., Jeder Patient wurde mindestens 3 Monate lang mit einer Tagesdosis von 25 mg CC behandelt. Die Patienten wurden gefragt, ob Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CC aufgetreten sind und ob sich ihr sexuelles Profil verbessert hat. Gepaarte Proben T-Test wurde verwendet, um Reaktionen auf die Therapie zu analysieren.
ERGEBNISSE: Unsere Kohorte bestand aus 125 Männern mit Hypogonadismus und niedriger Libido. Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre (± 11,1 Jahre). Die Serum-T-Spiegel reichten von 309 ng/dL (Ausgangswert, Mittelwert) bis 642 ng/dL (3 Monate nach CC-Beginn, Mittelwert) (p < 0.001)., Der Serumcholesterinspiegel lag zwischen 197 und 186 mg / dl (p = 0,003). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede beim Vergleich von HDL-Cholesterin vor und nach der Behandlung, Triglyceriden, Nüchternplasmaglukose und Prolaktin. Alle Männer berichteten über Verbesserungen der QoL-Werte nach der Behandlung. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet.
SCHLUSSFOLGERUNGEN: Das CC war wirksam bei der Stimulierung der endogenen Produktion von Testosteron. Ein niedrigerer Gesamtcholesterinspiegel wurde nach dreimonatiger Behandlung überprüft., Dieses Medikament sollte als therapeutische Option für einige Patienten mit symptomatischem männlichen Testosteronmangel in Betracht gezogen werden.
Schlüsselwörter: Hypogonadismus; Clomiphen; Behandlungsergebnis
EINFÜHRUNG
Männlicher Testosteronmangel ist ein Syndrom, das mit hormonellen Profiländerungen einhergeht, die sich negativ auf Libido, sexuelle Funktion, Stimmung, Verhalten, schlanke Körpermasse und Knochendichte auswirken (1)., Tatsächlich war ein Testosteronmangel mit einer Abnahme der Qualität der Erektionen, einem Verlust der Libido, Osteoporose, Gewichtszunahme, Muskelschwäche, verminderter magerer Körpermasse, Diabetes mellitus und kognitiven Veränderungen verbunden (2). Die Abnahme des Serumtestosterons (T) kann auf primäres Hodenversagen (3) und/oder Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (4) zurückzuführen sein. Dieser Mangel bei alternden Männern ist aufgrund der peripheren Umwandlung von T in Estradiol mit erhöhtem Körpergewicht, Fettgewebe und Östrogenen verbunden (5)., Der negative Rückkopplungsmechanismus von überschüssigem Östradiol führt trotz eines physiologisch niedrigen T-Spiegels zu einer paradoxerweise niedrigen LH-Sekretion (luteinisierendes Hormon) aus der Hypophyse (1).
Derzeit ist die häufigste Behandlung eines symptomatischen männlichen Testosteronmangels die T-Therapie mit verschiedenen transdermalen, oralen und injizierbaren Verabreichungsmethoden. Der Hauptzweck des T-Ersatzes besteht darin, einen normalen Bereich der T-Serumspiegel zu erreichen und den positiven Effekt über die Beschwerden zu erzielen., Diese Behandlung kann jedoch mit Hautreizungen, Gynäkomastie, Brustwarzenempfindlichkeit, Hodenatrophie und Abnahme der Spermienzahl einhergehen (5). Der T-Ersatz bewirkt eine Unterdrückung der Hypothalamus–Hypophysen–Gonaden-Achse über einen negativen Rückkopplungsmechanismus (1,6). Niedrige Spiegel des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) wiederum verringern die Produktion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) durch die Hypophyse weiter. Die niedrigen LH-Spiegel führen zu einer niedrigen T-Produktion durch die Leydig-Zellen in den Hoden., Die Reduktion von FSH könnte zur Unterdrückung der Spermatogenese führen (1).
Die physiologische Hemmung der Hypophysen-Gonadotropin-Sekretion bei Männern durch T wird hauptsächlich durch Aromatisierung zu Östrogen vermittelt, das die Hypothalamus-Sekretion von GnRH hemmt. Clomiphencitrat ist ein schwacher Östrogenrezeptorantagonist und kann daher als selektiver Östrogenrezeptormodulator angesehen werden., Es konkurriert mit Östradiol um die Östrogenrezeptoren auf der Ebene des Hypothalamus und blockiert den normalen negativen Rückkopplungsmechanismus von zirkulierendem Östradiol auf dem Hypothalamus, wodurch verhindert wird, dass Östrogen die Produktion von GnRH begrenzt. Der Anstieg des GnRH-Spiegels stimuliert dann die Hypophyse, mehr FSH und LH freizusetzen, was zu einer Erhöhung der Spermien-und T-Produktion durch die Hoden führt (7-9).
Eine begrenzte Anzahl von Publikationen hat die Wirksamkeit von CC bei der Behandlung von männlichem Hypogonadismus und männlicher Unfruchtbarkeit gezeigt (1,10,11)., Obwohl über das biochemische Ansprechen von Patienten mit männlichem Hypogonadismus auf CC berichtet wurde, liegen nur sehr wenige Daten zu den subjektiven Ergebnissen von Männern vor, die mit CC gegen Hypogonadismus behandelt wurden (4).
Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob eine tägliche Dosis von 25 Milligramm Clomiphencitrat diesen endogenen T-Produktionsweg (durch Erhöhung der Serum-T-Spiegel) wirksam stimuliert und die Symptome eines Hypogonadismus verbessert (subjektive Reaktion).,
MATERIAL UND METHODEN
Unsere Kohorte bestand nur aus einem Zentrum aus Männern mit niedrigem sexuellem Verlangen, niedrigem normalem T (definiert als Serumgesamtwert T zwischen 300 und 400 ng/dL) oder unter normalem T (definiert als Serumgesamtwert T < 300 ng/dL) und normalen LH-Spiegeln. Die Serum-Gesamt-T-Spiegel wurden in morgendlichen Blutproben mit dem automatisierten Chemilumineszenz-Immunoassay-Kit (Centaur®, Siemens) gemessen. Wenn der Patient über eine Abnahme der Libido klagte und einen niedrigen Testosteronspiegel aufwies, wiederholte er T, LH, Lipidprofil, Fastenglukose und Prolaktin., Männern mit über normalen LH-Spiegeln, die auf ein primäres Hodenversagen hinweisen, wurde keine CC-Behandlung angeboten. Männer mit abnormalen PSA-Spiegeln (PSA ≥ 2, 5 ng/ml bei Männern im Alter von ≤ 55 Jahren oder PSA ≥ 4 ng/ml bei Männern im Alter von > 55 Jahren) wurden ebenfalls ausgeschlossen. Weitere Ausschlusskriterien waren frühere thromboembolische Ereignisse, klinischer Verdacht auf Brustneoplasie und/oder die Unfähigkeit des Patienten, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. Die Entscheidung, die Patienten mit CC zu behandeln, lag im Ermessen des Urologen und der Patientenauswahl, nachdem Behandlungsoptionen besprochen wurden., Anormale körperliche Befunde wurden gemeldet.
Jeder Patient wurde mit einer Tagesdosis von 25 mg Clomiphencitrat behandelt und prospektiv verfolgt. Bei jeder Bewertung (alle 3 Monate) mussten sie eine globale Bewertungsfrage zur Behandlung beantworten (Hat diese Behandlung Ihre Symptome aufgrund sexueller Beschwerden verbessert? – libido und Erektionen). Alle Patienten waren mindestens 3 Monate auf der Medikation. Unser mittleres Follow-up betrug 6 Monate. Wenn der Patient zu diesem Zeitpunkt eine leichte Besserung hatte, blieben sie auf unbestimmte Zeit in Behandlung, aber wenn es keine Reaktion gab, stoppten sie das Medikament., Die gleichen Labormessungen wurden alle 3 Monate danach durchgeführt.
Die statistische Analyse wurde mit SPSS® durchgeführt, wobei P-Werte < als statistisch signifikant angesehen wurden. Mittelwerte und Standardabweichungen der untersuchten Variablen wurden ebenfalls berichtet. Student ‚ s t-test wurde verwendet, um zu vergleichen, vor-und Nachbehandlung mittels serum-T und andere Variablen. Die Patienten wurden nach ihrem Alter geschichtet, um die Behandlungsergebnisse zu analysieren. Die Varianzanalyse (ANOVA) wurde verwendet, um mehr als zwei Mittel gleichzeitig zu vergleichen., Chi square Test wurde verwendet, um subjektive Ergebnisse (globale Bewertungsfrage: Ja oder nein) entsprechend dem Alter des Patienten zu analysieren.
Die ethische Genehmigung für die Studie wurde gemäß unseren lokalen institutionellen Anforderungen eingeholt und die schriftliche Einwilligung aller Probanden eingeholt.
Die wichtigste Ergebnismaßnahme in diesem Artikel ist die Änderung des T-Spiegels nach Verabreichung von Clomiphencitrat an hypogonadale Männer., In dieser Studie ist die biochemische Wirksamkeit definiert als eine Erhöhung des Serums T in den mittleren Normalbereich (über 500 ng/dL; Normalbereich 206 ng/dL-1200 ng/dl, Chemilumineszenz – Immunoassay – Centaur®, Siemens).
ERGEBNISSE
Unsere Kohorte bestand aus 125 Männern mit Hypogonadismus mit niedrigem Normalwert oder unter normalem T und niedrigem oder normalem LH, die mit einer Beschwerde über Verlust oder Abnahme der Libido einhergingen. Die Patienten wurden von Januar 2008 bis Dezember 2009 prospektiv eingeschrieben. Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre (± 11,2 Jahre). Die Serum-T-Spiegel reichten von 310,27 ± 95,96 ng / dL (Ausgangswert) bis 669,03 ± 239.,68 ng/dL (3 Monate nach CC initiation) (p < 0.001) (Abbildung-1). Der mittlere Serumcholesterinspiegel lag zwischen 197,50 ± 39,03 mg/dl (Ausgangswert) und 187,35 ± 37,48 mg / dl (3 Monate nach CC-Beginn) (p = 0,001). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede beim Vergleich von HDL-Cholesterin vor und nach der Behandlung, Triglyceriden, Nüchternplasmaglukose und Prolaktin (Tabelle-1).,
Achtundsechzig Prozent der Patienten (n = 85) hatten eine positive Antwort auf die globale Bewertungsfrage (Hat diese Behandlung Ihre Symptome aufgrund sexueller Beschwerden verbessert?). Der mittlere Anstieg des Serum-T war bei Patienten höher, die eine positive Antwort auf die globale Bewertungsfrage hatten.
Objektive und subjektive Reaktionen hingen meist vom Alter des Patienten ab. Je jünger der Patient war, desto größer war der Anstieg des Serum-T (Tabelle-2) und die Chance auf einen positiven QoL-Score. Erhöhungen von serum-T wurden 465.4 ng/dL, 351.9 ng/dL und 288.,7 ng / dL für Patienten im Alter von 30 bis 50 Jahren (n = 22), 51 bis 70 Jahren (n = 77) bzw. ≥ 71 Jahren (n = 26). Der mittlere Anstieg des Serum-T bei jüngeren Patienten (30 bis 50 Jahre) war statistisch höher als der mittlere Anstieg bei älteren Patienten (zB. 51 bis 70 Jahre, p = 0,04; ≥ 71 Jahre, p = 0,006) (Abbildung-2).
Während des Untersuchungszeitraums wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet. Sechs Patienten (5%) klagten über Brustwarzenempfindlichkeit. Diese Beschwerde hielt bei einigen Patienten während der gesamten Behandlung an und verschwand bei anderen spontan.,
DISKUSSION
Die Weltbevölkerung wächst und wird älter. Heutzutage gibt es keine Zweifel mehr, dass alte Männer eine Abnahme ihrer Serumspiegel von Testosteron haben. Hypogonadismus bei alternden Männern führt zu einem stetigen Rückgang des Testosteronspiegels mit einer Rate von 1% pro Jahr nach 40 Jahren (12). Es besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen den niedrigen Serumtestosteronspiegeln und dem Vorhandensein sexueller Beschwerden. Es ist wichtig zu betonen, dass die Diagnose eines Hypogonadismus von den Labordaten (subnormal oder niedrig normales Testosteron) und den klinischen Symptomen abhängt (13).,
Wir glauben tatsächlich, dass mehr als 20% der Patienten älter als 60 Jahre Anzeichen und Symptome von Hypogonadismus aufweisen. Wu et al. kürzlich wurden 17% des symptomatischen Hypogonadismus (Gesamttestosteron unter 320 ng/dl) bei einer Population von 3369 Männern im Alter zwischen 40 und 79 Jahren (14) festgestellt. Diese hypogonadischen Patienten haben Beschwerden über Stimmung, Gedächtnis, beeinträchtigte körperliche Aktivitäten, Schwäche, verminderte Libido und erektile Dysfunktion (15,16).
Die Testosterontherapie wurde zur Behandlung von Libidoverlust und erektiler Dysfunktion bei hypogonadischen Männern indiziert., Das Ziel der Testosterontherapie ist es, die physiologischen Spiegel dieses Hormons aufrechtzuerhalten. Eine grobe Quantisierung der Mindestmenge an Gesamttestosteron, die für nächtliche Erektionen erforderlich ist, zeigte, dass 200 ng/dl Gesamttestosteron für eine maximale Reaktion ausreichend waren (17). Die ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) schlägt vor, dass Werte von insgesamt T unter 200 ng/dl Hypogonadismus darstellen und behandelt werden sollten (15) und Männer mit T-Niveau zwischen 200 ng/dL und 400 ng/dL könnten eine therapeutische Studie mit T-Ergänzung erleben., Trotz der Tatsache, dass die T-Therapie die normale zirkadiane Hormonsekretion nicht nachahmt, ist sie im Allgemeinen erfolgreich.
Clomiphencitrat (CC) ist ein oral verabreichtes, nichtsteroidales ovulatorisches Arzneimittel, das typischerweise beim Management weiblicher Unfruchtbarkeit angewendet wird. Dieses Medikament hat östrogene und antiöstrogene Eigenschaften und erhöht die Steroidogenese (18). Es wurde gezeigt, dass CC sowohl bei normalen als auch bei impotenten Hypogonadenmännern den T-Spiegel erhöht, was wahrscheinlich den Vorrang von Östrogen gegenüber T bei der Rückkopplungsregulation der männlichen Gonadenfunktion widerspiegelt., In einer kleinen, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie von Clomiphen gegen Placebo bei impotenten Männern mit sekundärem Hypogonadismus, Guay et al. beobachtete einen signifikanten Anstieg von T mit Clomiphen (19). Tenover et al. fand auch eine Verbesserung der Serumspiegel von T in einer Gruppe von zehn Männern mit chronischem CC (6). Der Reiz von CC bei der Behandlung von funktionellem hypogonadotropem Hypogonadismus bei Männern liegt in der Wiederherstellung der physiologischen Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Rückkopplungsregulation und-funktion (20). Guay et al., hatte gute Ergebnisse über Libido und Erektionen, wenn ihre 173 Patienten 50mg 3 mal pro Woche verwendeten. Fünfundsiebzig Prozent hatten eine Verbesserung der erektilen Funktion und 39% kehrten zur normalen sexuellen Funktion zurück (21). Dennoch kann die Korrektur des Testosterondefizits andere positive Auswirkungen haben. Dazu können je nach Schweregrad des Hypogonadismus die Steigerung von Energie und Wohlbefinden sowie die Vorbeugung von Anämie oder Knochenschwund gehören., Wenn Patienten ihren Testosteronspiegel nach Absetzen von Clomiphen nicht im normalen Bereich halten können, sollte ein dauerhafter Testosteronersatz durch intramuskuläre Injektion, transdermale Pflaster oder Gele in Betracht gezogen werden (21).
In unserer Studie verwendeten wir eine niedrige orale Tagesdosis Clomiphencitrat (25 mg) bei 125 Männern mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. Alle Patienten hatten niedrige normale oder unter normalen T-Spiegel und alle von ihnen klagten über Abnahme oder Verlust der Libido. Sie wurden eingeschrieben und prospektiv verfolgt. Die T-Werte nach der Behandlung stiegen um durchschnittlich 115%., Sowohl objektive als auch subjektive Reaktionen waren bei jüngeren Patienten beeindruckender. In Anbetracht dessen, dass Clomiphen auf die zentrale Achse wirkt und letztendlich die Produktion von Testosteron durch die Hoden stimuliert, könnten junge Männer mehr profitieren als ältere Menschen, theoretisch durch eine große Hodenzellenreserve.
In dieser Studie, wir haben nicht mit einem validierten LQ-Fragebogen. Dies stellt eine Einschränkung dar. Die globale Bewertungsfrage könnte jedoch einige Informationen über die subjektive Reaktion auf die Behandlung liefern. Außerdem, unsere mittlere follow-up war nur 6 monate (kurzfristige follow-up)., Weitere Studien sind erforderlich, um langfristige Ergebnisse in Bezug auf die Verwendung von Clomiphencitrat bei der Behandlung von männlichem Testosteronmangel zu bewerten.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Unsere Daten zeigten, dass eine tägliche Dosis von 25 mg Clomiphencitrat bei der Stimulierung der endogenen T-Produktion in einem kurzen Follow-up wirksam war. Andererseits wurden nach 3-monatiger Behandlung niedrigere Gesamtcholesterinspiegel überprüft. Sowohl objektive als auch subjektive Reaktionen auf CC hingen hauptsächlich vom Alter des Patienten ab: Je jünger der Patient war, desto größer war der Anstieg des Serum-T und die Chance auf einen positiven QoL-Score., Während des Untersuchungszeitraums wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet. Dieses Medikament sollte als therapeutische Option für Patienten mit symptomatischem männlichen Testosteronmangel angesehen werden.
INTERESSENKONFLIKT
Keine deklariert.
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