In 18th century Europe, Pocken verbreitet war, behauptet etwa 400.000 Menschenleben pro Jahr, darunter fünf amtierende Monarchen. Forscher schätzen, dass zwischen 20% und 60% aller infizierten Personen und 80% der infizierten Kinder an der Krankheit starben. Überlebende hatten oft ein gewisses Maß an permanenter Narbenbildung, wobei eine Reihe von Personen ihr Lippen -, Nasen-oder Ohrgewebe verlor., Pocken verursachten auch Hornhautnarben und waren für ein Drittel aller Blindheit verantwortlich.
Frühe Wissenschaftler erkannten, dass Überlebende von Pocken immun gegen die Krankheit wurden. Bereits 1000 CE begannen chinesische Heiler, Patienten zu impfen, indem sie Materie von einer Pockenwunde kratzten und das pulverisierte Material die Nase eines gesunden Patienten aufblasen.
Die Impfung, die früheste Form der Impfung und in diesem Fall als Variolation (zum Schutz vor dem Variola-Virus) bezeichnet, wurde im 18., Während dieser Zeit wurde das Verfahren üblicherweise durchgeführt, indem pulverisierte Pockenschorf oder Flüssigkeit aus Pusteln in oberflächliche Kratzer in der Haut eines gesunden Individuums gerieben wurden. Der Patient würde Pusteln entwickeln, die mit denen identisch sind, die durch Pocken verursacht werden, aber normalerweise zu einer weniger schweren Erkrankung führen. Die Variation war jedoch nicht ohne Risiken, da variierte Personen an Pocken selbst leiden oder sich durch eine andere Krankheit infizieren konnten, die unbeabsichtigt durch das Verfahren wie Syphilis übertragen wurde.,
1757 war einer der Tausenden von Kindern, die durch Variolation behandelt wurden, der achtjährige Edward Jenner. Als Junge hatte Jenner ein starkes Interesse an den Wissenschaften und der Natur, was ihn zum Studium der Medizin, Chirurgie und sogar Zoologie führte. Er ließ sich schließlich im ländlichen England außerhalb von London nieder und begann Medizin zu praktizieren.
Im Rahmen seiner Praxis führte Jenner Variolationen an seinen Patienten durch. In dieser ländlichen Umgebung erfuhr er, dass Molkereien und andere Personen, die sich mit Kuhpocken infiziert hatten, eine geringfügige Infektion, die durch einige Pusteln gekennzeichnet war, später keine Pocken bekommen würden.,Er beobachtete auch, dass er solche Personen nicht erfolgreich mit Pocken impfen konnte. In diesem Zusammenhang kam Jenner zu dem Schluss, dass Kuhpocken nicht nur vor Pocken geschützt sind, sondern auch als bewusster Schutzmechanismus von einer Person zur anderen übertragen werden können.
Im Mai 1796 begegnete Jenner einer jungen Milchmädchen, Sarah Nelms, die frische Kuhpockenläsionen hatte. Mit Material aus ihren Läsionen geimpfte Jenner James Phipps. Das Kind entwickelte leichtes Fieber und verlor den Appetit, aber nach zehn Tagen war er in guter Stimmung., Im Juli geimpfte Jenner den Jungen erneut, diesmal mit frischen Pocken. Es entwickelte sich keine Krankheit und Jenner kam zu dem Schluss, dass der Schutz vollständig war. Heute wissen wir, dass die infizierte Person nach einer Infektion mit dem Kuhpockenvirus die Fähigkeit erlangte, das ähnliche Pockenvirus aus seinen ähnlich geformten Antigenen zu erkennen und sich effektiver dagegen zu verteidigen.