Studienpopulation
Wir führten eine retrospektive Kohortenstudie durch, an der Mitglieder von Clalit Health Services, der größten Organisation zur Erhaltung der Gesundheit in Israel, teilnahmen. Clalit Health Services versichert 70% der Bevölkerung im Alter von 15 bis 49 Jahren im Distrikt Beer-Sheva im Süden Israels; 2006 hatte der Distrikt 565.200 Einwohner.,14 Soroka Medical Center ist das regionale Krankenhaus, an dem 98% der Lieferungen im Bezirk stattfinden; Es wird geschätzt, dass der gleiche Anteil von Frauen, die in Clalit Health Services eingeschrieben sind, im Soroka Medical Center liefert.15
Alle Mädchen und Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren, die bei Clalit Health Services registriert waren und im Bezirk Beer-Sheva lebten und eine Singleton-Entbindung im Soroka Medical Center hatten, wurden in die Analysen einbezogen. Der Studienzeitraum erstreckte sich vom 1. Januar 1998 bis zum 31., Ungefähr die Hälfte der Säuglinge im Bezirk wird von jüdischen Eltern und die Hälfte von Beduinen muslimischen Eltern geboren.
Datenbanken
Die klinischen, medikamentösen und demografischen Daten zu Mitgliedern von Clalit Health Services werden in einer Clalit Health Services-Datenbank zusammengefasst und können auf der Ebene eines einzelnen Mitglieds abgerufen werden., Die Medikationsdaten in der Datenbank enthalten Informationen über das Datum, an dem Arzneimittel abgegeben wurden, die anatomisch-therapeutischen chemischen (ATC) Klassifizierungscodes der Arzneimittel (einschließlich der Handels-und Gattungsnamen), die Dosispläne und die verabreichte Dosis in Bezug auf die definierte Tagesdosis (d. H. Die angenommene durchschnittliche Erhaltungsdosis pro Tag).
Es wurden zwei computergestützte Datenbanken im Soroka Medical Center verwendet, die Informationen direkt aus Originalquellen beziehen., Alle Patientenakten im Soroka Medical Center stammen aus einer einzigen Datenbank, die demografische Informationen und Krankenhausdaten enthält, die zum Zeitpunkt der Aufnahme der Frau in das Krankenhaus und zum Zeitpunkt der Geburt des Kindes aufgezeichnet wurden., Die Datenbank der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie enthält Informationen über den Gesundheitszustand der Mutter während der Schwangerschaft und Entbindung, das Alter der Mutter, das Gestationsalter bei der Entbindung (die Anzahl der Tage seit der letzten Regelblutung), den perinatalen Tod, die Parität, die ethnische Gruppe, den selbst gemeldeten Raucherstatus während der Schwangerschaft sowie das Geburtsgewicht und den Apgar-Score bei 1 und 5 Minuten. Die Diagnosen werden routinemäßig von einer ausgebildeten Ärztin überprüft, bevor sie in die Datenbank aufgenommen werden.,
Die andere elektronische Datenbank im Soroka Medical Center, die in der vorliegenden Studie verwendet wurde, war die Demog-ICD9-Datenbank, die demografische und medizinische Diagnosen während des Krankenhausaufenthalts enthält, wobei medizinische Diagnosen direkt aus den Krankenakten stammen. Zusätzliche Diagnosen im Zusammenhang mit dem Säugling bei der Entlassung werden codiert und in den Demog-ICD9-Datensatz des Säuglings aufgenommen. Alle Diagnosen werden nach der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, 9.Revision (ICD-9) klassifiziert.,
Die drei Datenbanken — eine von Clalit Health Services und zwei vom Soroka Medical Center — wurden durch persönliche Identifikationsnummern (Nummern, die vom Innenministerium bei der Geburt angegeben und lebenslang verwendet werden) codiert und verknüpft, um ein Register der während der Schwangerschaft abgegebenen Medikamente und der Schwangerschaftsergebnisse zu erstellen.
Die Studie wurde von der lokalen institutionellen Ethikkommission gemäß den Grundsätzen der Erklärung von Helsinki genehmigt., In Übereinstimmung mit den Vorschriften des Gesundheitsministeriums erforderte die institutionelle Ethikkommission keine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung, da die Daten anonym aus medizinischen Akten ohne Beteiligung von Patienten bezogen wurden.
Studiendesign
Die exponierte Gruppe umfasste die Säuglinge von Frauen, denen Metoclopramid (ATC-Code A03FA01) im ersten Schwangerschaftsdrittel (nach 13 Schwangerschaftswochen oder früher) verabreicht wurde. Der erste Tag der letzten Regelblutung wurde als erster Tag der Schwangerschaft definiert., Die Anwendung von Metoclopramid wurde auch in Bezug auf die Gesamtzahl der abgegebenen definierten Tagesdosen klassifiziert; Die definierte Tagesdosis von Metoclopramid beträgt 30 mg.16 In Israel enthalten alle Metoclopramidformulierungen 10 mg Metoclopramid in jeder Tablette, und das Medikament wird normalerweise für 7 Tage in einer Dosis von 30 mg pro Tag verschrieben. Wir haben die insgesamt definierten Tagesdosen in die folgenden Kategorien eingeteilt: 1 bis 7, 8 bis 14, 15 bis 21 und 22 oder mehr., Zum Beispiel wären 7 definierte Tagesdosen insgesamt 21 Metoclopramidtabletten von jeweils 10 mg, die entweder als 30 mg pro Tag für 7 Tage oder als insgesamt 210 mg im Laufe des ersten Trimesters eingenommen werden. Die unbelichtete Gruppe umfasste die Säuglinge aller Frauen, die Metoclopramid während des ersten Trimesters im Verlauf des Untersuchungszeitraums nicht einnahmen. Wir führten eine sekundäre Analyse von Daten von Säuglingen durch, deren Mütter ihre Rezepte mindestens einmal nachgefüllt haben.,
Daten zu den Ergebnissen in Bezug auf die Säuglinge wurden aus den Krankenhausakten jeder Mutter und jedes Neugeborenen ermittelt, die die gleiche eindeutige Nummer für den Krankenhausaufenthalt hatten. Die Datenbanken des Soroka Medical Center wurden durch diese einzige Krankenhausnummer verknüpft. Zur Verknüpfung der Daten wurden auch die persönlichen Identifikationsnummern der Mutter und des Kindes verwendet., Daten zu therapeutischen Abtreibungen wurden manuell aus dem Register des Ausschusses für Schwangerschaftsabbrüche im Soroka Medical Center gesammelt, verschlüsselt und mit den Datenbanken Soroka und Clalit unter Verwendung der persönlichen Identifikationsnummer der codierten Frau verknüpft.
Die folgenden Ergebnisse wurden sowohl für lebende Neugeborene als auch für Totgeborene untersucht: schwerwiegende und geringfügige Fehlbildungen, Cluster (d. H. ähnliche Fehlbildungen bei mehr als einem Säugling) und mehrere angeborene Fehlbildungen (d. H.,, mehr als eine fehlbildung in einem säugling), unterklassen von schweren angeborenen fehlbildungen, perinatalen tod, frühgeburt (geburt in einem gestationsalter von <37 wochen), niedrigen geburtsgewicht (<2500 g), sehr niedrigen geburtsgewicht (<1500 g), und Apgar score bei 1 minute und 5 minuten nach der geburt (Apgar ≤7 oder ≥8). Eine Untergruppenanalyse wurde durchgeführt, um das Ergebnis für Säuglinge von Frauen zu vergleichen, die Metoclopramid erhielten und das Rezept mindestens einmal mit dem Ergebnis in der unbelichteten Gruppe auffüllten.,
Wir haben die Definitionen von schweren und kleineren angeborenen Fehlbildungen verwendet, die vom Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program der Center for Disease Control and Prevention (CDC) entwickelt wurden.17-19 Chromosomenerkrankungen wurden ausgeschlossen., des Auges (743); Anomalien des Ohrs, des Gesichts und des Halses (744); Bulbus cordis Anomalien und Anomalien des Herzseptumverschlusses (745); andere Anomalien des Herzens (746); andere Anomalien des Kreislaufsystems (747); Anomalien des Atmungssystems (748); Gaumen-und Lippenspalte (749); andere Anomalien des oberen Verdauungstraktes (750); andere Anomalien des Verdauungssystems (751); Genitalanomalien (745); andere Anomalien des Herzens (746); 752); Anomalien des Harnsystems (753); Muskel-Skelett-Deformitäten (754); andere Anomalien der Gliedmaßen (755); andere Muskel-Skelett-Anomalien (756); und Anomalien des Integuments (757).,
Die folgenden potenziellen Verwechsler wurden in die statistische Analyse einbezogen: Alter der Mutter, Parität, selbst gemeldeter Raucherstatus während der Schwangerschaft, Vorhandensein oder Fehlen von Diabetes mellitus bei Müttern, Vorhandensein oder Fehlen von Peripartumfieber (definiert als Temperatur von 38°C oder höher) und ethnische Gruppe (d. H. Jüdische oder beduinische Muslime).
Festhalten
Selbst berichteten Informationen zu bestätigen die Verwendung von Metoclopramid nicht verfügbar war., In einem Versuch, die Rate der Einhaltung der verschriebenen medikamentösen Behandlung in dieser Kohorte allgemeiner abzuschätzen, untersuchten wir die medikamentöse Adhäsionsrate in zwei Untergruppen unserer Clalit-Kohorte: Frauen mit tiefer Venenthrombose während ihrer Schwangerschaft, für die Enoxaparin verschrieben wurde20 und Frauen mit familiärem Mittelmeerfieber, für die Colchicin verschrieben worden war.,21 Wir verglichen die Informationen in Bezug auf Enoxaparin und Colchicin in der Datenbank für verschenkte Medikamente von Clalit Health Services mit dem Bericht jeder Mutter über den Medikamentenkonsum, wie er in ihrer geburtshilflichen Krankenakte des Krankenhauses erschien.
Statistische Analyse
Die statistischen Analysen wurden unter Verwendung der SPSS-Software Version 14 (SPSS) durchgeführt., Die Merkmale der Mütter der exponierten Gruppe und der Mütter der nicht exponierten Gruppe wurden mit der Verwendung des Chi-Square-Tests oder des Fisher ’s Exact-Tests für kategoriale Variablen und des Student‘ s t-Tests für kontinuierliche Variablen verglichen. Der lineare Trend wurde unter Verwendung des Chi-Quadrat–Tests auf Linearität und des Breslow-Day-Tests auf Homogenität in Untergruppenanalysen bewertet. Multivariate logistisch-Regressionsmodelle wurden konstruiert, um unabhängige Risikofaktoren zu identifizieren, die mit nachteiligen Ergebnissen für den Fötus verbunden sind., Eine kategorische multivariate logistic-regression-Modell wurde konstruiert, um zu bestimmen, ob eine größere Exposition war assoziiert mit einem erhöhten Risiko von schweren angeborenen Fehlbildungen. Ungerade Verhältnisse und ihre 95% Konfidenzintervalle wurden berechnet.