Madame Lelica

Image: „oxidativer Teil des Pentosephosphatweges“ von Yikrazuul. Lizenz: Public Domain

Definition

Der Pentosephosphatweg kann als Pentosephosphatzyklus, Phosphogluconatweg, Hexosemonophosphatzyklus oder Warburg-Dickens-Horecker-Shunt bezeichnet werden., Sie alle bedeuten dasselbe: die Bereitstellung von NADPH und Pentosen, die auf anderen biochemischen Wegen verwendet werden können.

NADPH findet sich hauptsächlich in Geweben, in denen biosynthetische Prozesse wichtig sind, was bedeutet, dass in diesen Geweben der Pentosephosphatweg benötigt wird, um NADPH durch Reduktion von Glukose zu erzeugen. Beispiele sind Hepatozyten und Adipozyten, die Fettsäuren synthetisieren, oder die Eierstöcke, Hoden und Nebennierenrinde, die Steroide synthetisieren.,

Neben der Synthese von Fettsäuren wird NADPH auch für die Biosynthese von Cholesterin, Neurotransmittern und Nukleotiden über Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) benötigt. Weiterhin sind NADPH-abhängige Reduktasen an der Gewebeentgiftung beteiligt und werden weiter bei der Reduktion von Glutathion in Erythrozyten eingesetzt. Der Pentosephosphatweg kann in zwei verschiedene Phasen unterteilt werden: eine erste oxidative und eine zweite nicht oxidative (reduktive) Phase. Beide Prozesse treten ausschließlich im Zytoplasma auf.,

Oxidative Phase

In der ersten oxidativen Phase des Pentosephosphatwegs wird Glucose oxidiert, um 2 Moleküle NADPH zu erzeugen. Dieser Schritt ist im Wesentlichen irreversibel und der Committing-Schritt, da die Reaktionen stark exergonisch sind.

Bild: ‚Oxidative Phase‘ von Yikrazuul. Lizenz: Public Domain

Erste Reaktion

Der anfängliche Metabolit des Pentosephosphatwegs ist Glucose-6-phosphat, 2 NADP+ und H2O., Die oxidative Phase beginnt mit der Dehydrierung am C1-Atom von Glucose-6-phosphat, einer Reaktion, die durch Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) katalysiert wird. Das Reaktionsprodukt ist 6-Phosphogluconolacton. Umgekehrt wird NADP+ während dieses Prozesses auf NADPH reduziert.

Zweite Reaktion

6-Phosphogluconolacton wird durch ein spezifisches Enzym namens Lactonase zu 6-Phosphogluconat hydrolysiert.,

Dritte Reaktion

Die oxidative Decarboxylierung von 6-Phosphogluconat durch Gluconat-6-Phosphat-Dehydrogenase ergibt 3-Keto-6-phosphogluconat, das in Ribulose-5-phosphat, ein Substrat für nicht-oxidative Reaktionen, und NADPH umgewandelt wird.

Nicht-oxidative Phase

Diese zweite, nicht-oxidative Phase ist reversibel und reduktiv. Es liefert Pentosen, die bei der Synthese von Nukleotiden verwendet werden, und katalysiert die Interkonversion von 3 -, 4 -, 5 -, 6-und 7-Kohlenstoffzuckern. Dies wiederum kann zu Zwischenprodukten führen, die beispielsweise in die Glykolyse gelangen können.,

Bild: „Die nicht-oxidative Schritte des pentosephosphatwegs“ von Yikrazuul. Lizenz: (CC BY-SA 3.0)

Erste Reaktion

In der oxidativen Phase erzeugtes Ribulose-5-phosphat wird teilweise in Xylulose-5-phosphat umgewandelt, durch Ribulose-5-phosphat-Epimerase katalysiert und teilweise durch das Enzym Phosphopentoseisomerase (Ribose-5-Phosphat-Isomerase) zu Ribose-5-Phosphat isomerisiert.,

Zweite Reaktion

Die 2 resultierenden C5-Kohlenhydrate werden nun für den nächsten Schritt benötigt: Xylulose-5-phosphat dient als C2-Spender. Das Enzym Transketolase überträgt 2 Kohlenstofffragmente auf das Pentoseribose-5-phosphat, das Glyceraldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat ergibt.,

Dritte Reaktion

Die 2 Produkte des vorherigen Schritts übertragen weiterhin Kohlenstofffragmente: Das Enzym Transaldolase überträgt 3 Kohlenstoffatome von Sedoheptulose-7-phosphat auf Glyceraldehyd-3-Phosphat; So werden 2 neue Kohlenhydrate erzeugt: Erythrose-4-Phosphat und Fructose-6-Phosphat.

Vierte Reaktion

Dieser Schritt wird ebenfalls durch eine Transketolase katalysiert; zusammen mit Erythrose-4-phosphat, das in der dritten Reaktion erzeugt wird, wird ein weiteres Xylulose-5-phosphat verwendet, um ein weiteres Fructose-6-phosphat und ein zusätzliches Glyceraldehyd-3-phosphat zu erzeugen.,

Letztendlich bedeutet dies, dass 3 Moleküle Ribose-5-phosphat 2 Moleküle Fructose-6-phosphat und 1 Molekül Glyceraldehyd-3-phosphat erzeugen können, die in den glykolytischen Weg eingespeist werden können. Darüber hinaus kann Fructose-6-phosphat wieder in Glucose-6-phosphat umgewandelt werden und in einen neuen Pentosephosphatweg eintreten.,

Regulationsmechanismen des Pentosephosphatweges

Die Nachfrage und Verfügbarkeit verschiedener Reaktionsprodukte, Zwischenprodukte und Substrate (Ausgangsreaktanten) des Weges bestimmen, welcher Teil des Pentosephosphatweges wirksam ist und wie schnell das Teil ist. Der wichtigste regulatorische Faktor ist die intrazelluläre NADP+ – Konzentration.

In einer Zelle mit niedrigen NADP+ – Spiegeln wird die Dehydrierung von Glucose-6-phosphat gehemmt, wodurch kaum NADPH produziert wird., Nur wenn NADPH für reduktive Biosynthesereaktionen benötigt wird, ist die erste Phase des Pentosephosphatwegs aktiv. Es wird angenommen, dass Insulin die Transkriptionsrate der Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase hochreguliert, was den ersten Schritt des Pentosephosphatwegs verstärkt.

Während sich die Konzentration von NADP+ hauptsächlich auf die erste Phase des Pentosephosphatwegs auswirkt, neigen die Konzentrationen verschiedener Substrate dazu, die zweite Phase zu beeinflussen.,

Energiebilanz des Pentosephosphatweges

Da der Pentosephosphatweg und der glykolytische Weg direkt miteinander verbunden und durch ein koordiniertes Zusammenspiel oder Austausch verschiedener Moleküle zwischen ihnen definiert sind, wird die Ausgabe des Pentosephosphatweges durch die Bedürfnisse der Zelle bestimmt. Vier verschiedene Stoffwechselsituationen werden wie folgt beschrieben:

Benötigt die Zelle beispielsweise viele Nukleotide für die DNA-Synthese, so muss sie eine große Menge Ribose-5-phosphat erzeugen., Dazu kann die Zelle die oben beschriebenen Reaktionen umkehren und unter Verwendung von ATP 3 Moleküle Ribose-5-phosphat aus 2 Fructose-6-Phosphatmolekülen und 1 Molekül Glyceraldehyd-3-Phosphat erzeugen.

Wenn die Zelle sowohl Ribose-5-phosphat als auch NADPH benötigt, wird die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs ausgelöst, wobei 2 Moleküle NADPH und 1 Molekül Ribose-5-phosphat aus 1 Molekül Glucose-6-Phosphat gebildet werden.,

Wenn die Zelle eine große Menge NADPH für die reduktive Biosynthese benötigt, verwendet sie die Reaktionsprodukte der zweiten Phase des Pentosephosphatwegs, Glyceraldehyd-3-Phosphat und Fructose-6-Phosphat, wandelt sie wieder in Glucose-6-phosphat um und führt sie in den Pentosephosphatweg ein. Auf diese Weise kann 1 Molekül Glucose-6-phosphat 12 NADP+ in NADPH umwandeln.,

Wenn die Zelle sowohl NADPH als auch ATP benötigt, gelangen Produkte des Pentosephosphatwegs, nämlich Fructose-6-phosphat und Glyceraldehyd-3-phosphat, in den glykolytischen Weg (anstatt zu Glucose-6-phosphat zurückzukehren). Thud können 3 Moleküle Glucose-6-phosphat in 5 Pyruvatmoleküle, 6 NADPH und 8 ATP umgewandelt werden.

Pathophysiologie

Wie oben erwähnt, spielt NADPH, das im Pentosephosphatweg erzeugt wird, eine Schlüsselrolle bei der antioxidativen Abwehr (Zellentgiftung), da es oxidiertes Glutathion reduziert., Glutathion ist ein Tripeptid, das reaktive Sauerstoffspezies reduziert und somit den sogenannten oxidativen Stress bekämpft, der viele Krankheiten verursacht.

Wenn der Pentosephosphatweg nicht ordnungsgemäß funktioniert, z. B. bei einem G6PD-Mangel, wird eine unzureichende Menge NADPH erzeugt. Da der Pentosephosphatweg die einzige Quelle für reduziertes Glutathion in Erythrozyten ist, führt dies zum Zellzerfall; Daher besteht bei Personen mit G6PD-Mangel das Risiko einer hämolytischen Anämie. Die damit verbundene klinische Präsentation wird Favismus genannt.,

Ein G6PD-Mangel bietet jedoch einen natürlichen Schutz gegen Malaria, da die pathogenen Parasiten ein reduziertes Glutathion für ihr Wachstum benötigen. Dieser selektive Vorteil erklärt, warum dieser genetische Mangel in Afrika südlich der Sahara und im Mittelmeerraum weit verbreitet ist.