OPRINDELIGE ARTIKEL
Tyve-fem mg af clomifencitrat præsenterer positiv effekt på behandling af mandlig testosteron mangel – en prospektiv undersøgelse
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasilien
Korrespondance til
ABSTRAKT
INDLEDNING: Mandlige testosteron mangel er forbundet med dårlig seksuel funktion og livskvalitet (QoL)., Formålet med denne undersøgelse var at fastslå, om en daglig dosis på 25 mg clomiphene citrate (CC) er effektiv i at stimulere endogen testosteron produktion vej og se på anvendeligheden af denne medicin som en terapeutisk mulighed for symptomatisk hypogonadisme.
materialer og metoder: Dette var en prospektiv undersøgelse. Mænd med lav seksuel lyst og testosteronniveauer (t) under 400 ng/dL blev valgt til at modtage cc. Blodprøver blev opnået for at bestemme baseline målinger af serum t, østradiol, LH, lipidprofil og fastende plasmaglucose., Hver patient blev behandlet med en daglig dosis på 25 mg CC i mindst 3 måneder. Patienterne blev spurgt, om de oplevede bivirkninger relateret til brugen af CC, og om de oplevede nogen forbedring i deres seksuelle profil. Parrede prøver T-test blev brugt til at analysere respons på terapi.
resultater: vores kohorte bestod af 125 mænd med hypogonadisme og lav libido. Middelalderen var 62 år (11 11,1 år). Serum T niveauer varierede fra 309 ng/dL (baseline, middelværdi) for at 642 ng/dL (3 måneder efter, at CC indledningen, mener værdi) (p < 0.001)., Serumkolesterolniveauer varierede fra 197 til 186 mg / dL (p = 0, 003). Der var ingen statistisk signifikante forskelle ved sammenligning af HDL-kolesterol før og efter behandling, triglycerider, fastende plasmaglukose og prolactin. Alle mænd rapporterede forbedringer i scoresol-score efter behandling. Der blev ikke registreret alvorlige bivirkninger.
konklusioner: CC var effektiv til at stimulere den endogene produktion af testosteron. Et lavere niveau af total kolesterol blev verificeret efter tre måneders behandling., Denne medicin bør betragtes som en terapeutisk mulighed for nogle patienter med symptomatisk mandlig testosteronmangel.nøgleord: hypogonadisme; clomiphen; behandlingsresultat
introduktion
mandlig testosteronmangel er et syndrom forbundet med hormonelle profilændringer, der negativt påvirker libido, seksuel funktion, humør, adfærd, mager kropsmasse og knogletæthed (1)., Faktisk har testosteronmangel været impliceret med nedgang i kvaliteten af erektioner, tab af libido, osteoporose, vægtøgning, muskelsvaghed, nedsat magert kropsmasse, diabetes mellitus og kognitive ændringer (2). Faldet i serumtestosteron (T) kan skyldes primær testikelsvigt (3) og/eller dysfunktion af hypothalamus-hypofyseaksen (4). Denne mangel hos aldrende mænd er forbundet med øget kropsvægt, fedtvæv og østrogener på grund af perifer omdannelse af T til østradiol (5)., Den negative feedbackmekanisme fra overskydende østradiol resulterer i en paradoksalt lav LH (luteiniserende hormon) sekretion fra hypofysen på trods af et fysiologisk lavt T-niveau (1).
i øjeblikket er den mest almindelige behandling af symptomatisk mandlig testosteronmangel T-behandling med forskellige transdermale, orale og injicerbare leveringsmetoder. Hovedformålet med T-udskiftningen er at opnå normal rækkevidde i T-serumniveauer og for at få den positive effekt over klagerne., Imidlertid kan denne behandling være forbundet med hudirritation, gynækomasti, ømhed i brystvorten, testikelatrofi og fald i sædtal (5). T-udskiftning forårsager undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-gonadalaksen via en negativ feedbackmekanisme (1,6). Lave niveauer af gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) reducerer igen produktionen af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) ved hypofysen. De lave LH-niveauer oversættes til lav T-produktion af Leydig-cellerne i testiklerne., Reduktionen i FSH kan resultere i suppression af spermatogenese (1).
fysiologisk hæmning af hypofysegonadotropinsekretion hos mænd af T formidles hovedsageligt af aromatisering til østrogen, som hæmmer hypothalamisk sekretion af GnRH. Clomifencitrat er en svag østrogenreceptorantagonist og kan således betragtes som en selektiv østrogenreceptormodulator., Det konkurrerer med østradiol for østrogenreceptorerne på niveauet af hypothalamus og blokerer den normale negative feedbackmekanisme for cirkulerende østradiol på hypothalamus, hvilket forhindrer østrogen i at begrænse produktionen af GnRH. Stigningen i GnRH-niveau stimulerer derefter hypofysen til at frigive mere FSH og LH, hvilket resulterer i en stigning i sæd-og T-produktion af testiklerne (7-9).
et begrænset antal publikationer har vist effektiviteten af CC til behandling af både mandlig hypogonadisme og mandlig infertilitet (1,10,11)., Selvom der er rapporteret om biokemisk respons fra patienter med mandlig hypogonadisme til CC, er der meget få data om de subjektive resultater af mænd, der er behandlet med CC for hypogonadisme (4).
formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om en daglig dosis på 25 milligram Clomifencitrat er effektiv til at stimulere denne endogene t-produktionsvej (gennem forhøjelse af serum-T-niveauer) og til forbedring af symptomer på hypogonadisme (subjektiv respons).,
MATERIALD OG METODER
Vores kohorte, fra et center kun bestod af mænd med lav seksuel lyst, lav normal T (defineret som serum i alt T mellem 300 og 400 ng/dL) eller under normal T (defineret som serum i alt T < 300 ng/dL) og normal LH niveauer. Niveauer af serum total T blev målt i morgen blodprøver ved automatiseret kemiluminescens immunoassay kit (Centaur,, Siemens). Hvis patienten klagede over fald i libido og præsenterede lave testosteronniveauer, gentog han t, LH, lipidprofil, fastende glukose og prolactin., Mænd med over normale LH-niveauer, hvilket indikerer primær testikelsvigt, blev ikke tilbudt CC-behandling. Mænd, der præsenteres med unormale niveauer af PSA (prostata specifikt antigen (PSA ≥ 2,5 ng/mL hos mænd i alderen ≤ 55 år eller PSA ≥ 4 ng/mL hos mænd i alderen > 55 år) var også udelukket. Andre udelukkelseskriterier var tidligere tromboemboliske hændelser, klinisk mistanke om bryst-neoplasi og/eller patientens manglende evne til at give informeret samtykke. Beslutningen om at behandle patienterne med CC blev efterladt efter urologens og patientens valg efter at have diskuteret behandlingsmuligheder., Eventuelle unormale fysiske fund blev rapporteret.
hver patient blev behandlet med en daglig dosis på 25 mg clomifencitrat og fulgt fremadrettet. Ved hver evaluering (hver 3. måned) måtte de besvare et globalt Vurderingsspørgsmål om behandlingen (forbedrede denne behandling dine symptomer baseret på seksuelle klager? – libido og erektioner). Alle patienter var på medicinen i mindst 3 måneder. Vores gennemsnitlige opfølgning var 6 måneder. Hvis patienten havde en vis forbedring på det tidspunkt, forblev de under behandling på ubestemt tid, men hvis der ikke var noget svar, stoppede de stoffet., De samme laboratoriemålinger blev udført hver 3.måned derefter.
statistisk analyse blev udført under anvendelse af SPSS with med p-værdier< 0, 05 betragtet som statistisk signifikant. Gennemsnit og standardafvigelse for de undersøgte variabler blev også rapporteret. Studentens t-test blev brugt til at sammenligne midler før og efter behandling af serum T og andre variabler. Patienterne blev stratificeret efter deres alder for at analysere behandlingsresultater. Variansanalyse (ANOVA) blev brugt til at sammenligne mere end to midler samtidigt., Chi s .uare test blev brugt til at analysere subjektive resultater (Global Assessment Questionuestion: ja eller nej) i henhold til patientens alder.etisk godkendelse af undersøgelsen blev opnået i overensstemmelse med vores lokale institutionelle krav, og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle fag.
det vigtigste resultatmål i dette papir er ændringen i T-niveau efter administration af Clomifencitrat til hypogonadale mænd., I denne undersøgelse defineres biokemisk effektivitet som en forhøjelse af serum T til mid-normalområdet (over 500 ng/dL; normalområde 206 ng/dL – 1200 ng/dL, kemiluminescensimmunoassay – Centaur,, Siemens).
resultater
vores kohorte bestod af 125 mænd med hypogonadisme med lav normal eller under normal T og lav eller normal LH forbundet med en klage over tab eller nedsættelse af libido. Patienterne blev prospektivt indskrevet fra januar 2008 til December 2009. Middelalderen var 62 år (11 11, 2 år). Serum-T-niveauer varierede fra 310, 27.95, 96 ng/dL (baseline) til 669, 03. 239.,68 ng/dL (3 måneder efter, at CC indledning) (p < 0.001) (Figur 1). Betyder serum kolesterol niveauer varierede fra 197.50 ± 39.03 mg/dL (baseline) for at 187.35 ± 37.48 mg/dL (3 måneder efter, at CC indledning) (p = 0.001). Der var ingen statistisk signifikante forskelle ved sammenligning af HDL-kolesterol før og efter behandling, triglycerider, fastende plasmaglukose og prolactin (tabel-1).,
otteogtres procent af patienterne (n = 85) havde et positivt svar på det globale Vurderingsspørgsmål (forbedrede denne behandling dine symptomer baseret på seksuelle klager?). Gennemsnitlige stigninger i serum T var højere for patienter, der havde et positivt svar på det globale Vurderingsspørgsmål.
objektive og subjektive reaktioner afhænger mest af patientens alder. Jo yngre patienten var, jo større var stigningen i serum T (tabel-2) og chancen for en positiv scoreol-score. Den gennemsnitlige stigning i serum T var 465, 4 ng/dL, 351, 9 ng/dL og 288.,7 ng/dL for patienter i alderen 30 til 50 år (n = 22), 51, 70 år (n = 77) og ≥ 71 år (n = 26), hhv. Gennemsnitlig stigning i serum T hos yngre patienter (30 til 50 år) var statistisk højere end gennemsnitlig stigning hos ældre patienter (f.eks. 51 til 70 år, p = 0.04; ≥ 71 år, p = 0.006) (Figur 2).
der blev ikke registreret alvorlige bivirkninger i undersøgelsesperioden. Seks patienter (5%) klagede over brystvorten ømhed. Denne klage varede hele behandlingen for nogle patienter, og for andre forsvandt spontant.,
diskussion
verdens befolkning stiger og bliver ældre. I dag er der ikke mere tvivl om, at gamle mænd har et fald i deres serumniveauer af testosteron. Hypogonadisme hos aldrende mænd resulterer i et konstant fald i testosteronniveauet med en hastighed på 1% om året efter 40 år (12). Der er et omvendt forhold mellem de lave serum testosteronniveauer og tilstedeværelsen af seksuelle klager. Det er vigtigt at styrke, at diagnosen hypogonadisme afhænger af laboratoriedata (subnormal eller lav normal testosteron) og de kliniske symptomer (13).,
Vi mener faktisk, at mere end 20% af patienterne over 60 år udviser tegn og symptomer på hypogonadisme. Wu et al. for nylig fundet 17% af symptomatisk hypogonadisme (total testosteron mindre end 320 ng/dL) i en population på 3369 mænd i alderen 40 Til 79 år (14). Disse hypogonadiske patienter har klager over humør, hukommelse, nedsat fysisk aktivitet, svaghed, nedsat libido og erektil dysfunktion (15,16).
testosteronbehandling er indiceret til behandling af tab af libido og erektil dysfunktion hos hypogonadale mænd., Målet med testosteronbehandling er at opretholde fysiologiske niveauer af dette hormon. En grov Kvantisering af den mindste mængde total testosteron, der er nødvendig for natlige erektioner, indikerede, at 200 ng / dL af total testosteron var tilstrækkelig til maksimal respons (17). Den ISSAM (International Society for the Study of Aging Mandlige) tyder på, at værdier af i alt T under 200 ng/dL repræsenterer hypogonadisme og bør behandles (15), og mænd med T niveau mellem 200 ng/dL og 400 ng/dL kunne opleve en terapeutisk prøveversion af T-tillæg., På trods af det faktum, at T-terapi ikke efterligner den normale cirkadiske hormonsekretion, er den generelt vellykket.
Clomifencitrat (CC) er et oralt administreret, ikke-steroidt ovulatorisk lægemiddel, der typisk anvendes til kvindelig infertilitetsbehandling. Dette stof har østrogene og antiøstrogene egenskaber og øger steroidogenese (18). CC har vist sig at øge T-niveauer hos både normale og impotente hypogonadale mænd, der sandsynligvis afspejler forrang for østrogen over T i feedbackreguleringen af mandlig gonadal funktion., I en lille, dobbeltblind, placebokontrolleret, crossover-undersøgelse af clomiphen mod placebo hos impotente mænd med sekundær hypogonadisme, Guay et al. observeret en signifikant stigning af T med clomiphen (19). Tenover et al. fandt også en forbedring i serumniveauer af T i en gruppe på ti Mænd ved hjælp af kronisk CC (6). Appel af CC i behandlingen af funktionel hypogonadotrop hypogonadisme hos mænd ligger i genoprettelsen af fysiologisk hypothalamus-hypofyse-gonadal feedback regulering og funktion (20). Guay et al., havde gode resultater over libido og erektioner, når deres 173 patienter brugte 50mg 3 gange om ugen. Femoghalvfjerds procent havde forbedring i erektil funktion og 39% vendte tilbage til normal seksuel funktion (21). Ikke desto mindre kan korrigering af testosteronunderskuddet have andre gavnlige virkninger. Disse kan omfatte øget energi og velvære samt forebyggelse af anæmi eller knogletab afhængigt af sværhedsgraden af hypogonadismen., Hvis patienter ikke kan opretholde deres testosteronniveauer i det normale interval, efter at clomiphen er Afbrudt, skal permanent testosteronerstatning med intramuskulær injektion, transdermale plaster eller geler overvejes (21).
i vores forsøg brugte vi en lav oral daglig dosis clomifencitrat (25 mg) hos 125 mænd med en gennemsnitlig alder på 62 år. Alle patienter havde lave normale eller under normale T-niveauer, og alle klagede over nedsættelse eller tab af libido. De blev indskrevet og fulgt fremadrettet. Efterbehandling steg t-niveauerne med gennemsnitligt 115%., Både objektive og subjektive reaktioner var mere imponerende hos yngre patienter. I betragtning af at clomiphen virker på centralaksen og i sidste ende stimulerer produktionen af testosteron af testiklerne, kunne unge mænd blive nydt mere end ældre, teoretisk ved at have en større testikelceller reserve.
i denne undersøgelse brugte vi ikke et valideret questionnaireol-spørgeskema. Dette repræsenterer en begrænsning. Det globale vurderingsspørgsmål kunne dog give nogle oplysninger om det subjektive svar på behandlingen. Desuden var vores gennemsnitlige opfølgning kun 6 måneder (kortvarig opfølgning)., Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere langsigtede resultater med hensyn til brugen af Clomifencitrat om behandling af mandlig testosteronmangel.
konklusioner
vores data viste, at en daglig dosis på 25 mg clomifencitrat var effektiv til at stimulere endogen T-produktion i en kort opfølgning. På den anden side blev lavere niveauer af total kolesterol verificeret efter 3 måneders behandling. Både objektive og subjektive reaktioner på CC, afhænger for det meste på patientens alder: jo yngre patienten var, jo større var den stigning i serum-T og chancen for en positiv Livskvalitet score., Der blev ikke registreret alvorlige bivirkninger i undersøgelsesperioden. Denne medicin bør betragtes som en terapeutisk mulighed for patienter med symptomatisk mandlig testosteronmangel.
interessekonflikt
ingen erklæret.
2. Travison tg, Morley JE, Araujo AB, O ‘ Donnell AB, McKinlay JB: forholdet mellem libido og testosteronniveauer hos aldrende mænd. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves ,b, Johnson L, Porter JC, Parker cr Jr, Petty CS: Leydig celle numre, daglig sædproduktion, og serum gonadotropin niveauer i aldrende mænd. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor f, Levine L: Clomifencitrat og testosteron gel substitutionsterapi for mandlig hypogonadisme: effekt og behandling omkostninger. J Se Med Med. 2010; 7 (1 pkt. 1): 269-76.
6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3.: Andropause: en misvisende for en ægte klinisk enhed. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis s, ,right PJ, Neely RD, Quinuinton R: fuldstændig reversering af voksenbegyndende isoleret hypogonadotrop hypogonadisme med clomifencitrat. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.,: En farmakologisk undersøgelse af selektive østrogenreceptormodulatorer. Hum Reprod Opdatering. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner .j: virkningerne af normal aldring på reaktionen fra hypofysen-gonadalaksen til kronisk clomiphenadministration hos mænd. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Vælg patienter med hypogonadotrop hypogonadisme kan reagere på behandling med clomifen citrat. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman sm, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Longitudinal Study of Aging: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosteron levels in raske mænd. Baltimore Longitudinal undersøgelse af aldring. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Sort AM, dag AG, Morales a: pålideligheden af klinisk og biokemisk vurdering ved symptomatisk sen-debut hypogonadisme: kan der laves en sag til et 3-måneders terapeutisk forsøg? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin s, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, s .erdloff RS et al.,: Testosteron terapi hos voksne mænd med androgenmangel syndromer: en endokrine samfund klinisk praksis retningslinje. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum i: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: brug af Clomifencitrat at vende for tidlig andropause sekundært til steroid misbrug. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal s, Heatley GJ: effekt af at hæve endogene testosteronniveauer hos impotente mænd med sekundær hypogonadisme: dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med clomifencitrat. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge HR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: Idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme hos en mandlig runner er omvendt af clomifencitrat. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay PÅ, Jacobsen J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomiphene øger frie testosteron niveauer hos mænd med både sekundær hypogonadisme og erektil dysfunktion: hvem gør og ikke gør gavn? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.