farmakoterapeutisk klassifikation: midler til dermatitis, undtagen kortikosteroider, ATC kode: D11AH01
virkningsmekanisme og farmakodynamiske virkninger
virkningsmekanismen af tacrolimus i atopisk dermatitis er ikke fuldt forstået. Mens følgende er observeret, er den kliniske betydning af disse observationer ved atopisk dermatitis ikke kendt.,
Via sin binding til en bestemt cytoplasmatisk immunophilin (FKBP12), tacrolimus hæmmer calcium-afhængige signaltransduktionsveje i T-celler, og derved forhindrer transskription og syntese af IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner, såsom GM-CSF, TNF-α og IFN-γ.in vitro reducerede tacrolimus den stimulerende aktivitet mod T-celler i Langerhans-celler isoleret fra normal human hud. Tacrolimus har også vist sig at hæmme frigivelsen af inflammatoriske mediatorer fra hudmastceller, basofiler og eosinofiler.,
hos dyr undertrykte tacrolimus salve inflammatoriske reaktioner i eksperimentelle og spontane dermatitis modeller, der ligner human atopisk dermatitis. Tacrolimus salve reducerede ikke hudtykkelsen og forårsagede ikke hudatrofi hos dyr.
hos patienter med atopisk dermatitis var forbedring af hudlæsioner under behandling med tacrolimus salve forbundet med reduceret FC-receptorekspression på Langerhans-celler og en reduktion af deres hyperstimulerende aktivitet over for T-celler. Tacrolimus salve påvirker ikke kollagensyntese hos mennesker., effekten og sikkerheden af Protopic blev vurderet hos mere end 18.500 patienter behandlet med tacrolimus salve i fase I til fase III kliniske forsøg. Data fra seks større forsøg præsenteres her.
I en seks-måneders multicenter-dobbelt-blind, randomiseret forsøg, 0.1% tacrolimus salve blev administreret to gange om dagen for voksne med moderat til svær atopisk dermatitis, og i forhold til en aktuel kortikosteroid baseret regime (0.1% hydrocortison butyrat på krop og ekstremiteter, 1% hydrocortison acetat på ansigt og hals)., Den primære effektparameter var svarprocenten på måneden 3 defineret som andelen af patienter med mindst 60% forbedring i mEASI (modificeret Eksem Område og Severity Index) mellem baseline og måned 3. Svarprocenten i de 0,1%, tacrolimus gruppe (71.6%) var signifikant højere end i den aktuelle kortikosteroid-baseret behandling, gruppe (50.8%; p<0.001; Tabel 1). Svarprocenterne ved måned 6 var sammenlignelige med 3-måneders resultaterne.
tabel 1: effekt ved måned 3
Topical topisk kortikosteroidbehandling = 0.,1% hydrocortison butyrat på krop og ekstremiteter, 1% hydrocortison acetat på ansigt og hals
§§ højere værdier = større forbedring
forekomsten og karakteren af de fleste utilsigtede hændelser var ens i de to behandlingsgrupper. Hudforbrænding, herpes simple., alkoholintolerans (ansigtsskylning eller hudfølsomhed efter alkoholindtagelse), prikken i huden, hyperæstesi, akne og svampedermatitis forekom oftere i tacrolimus-behandlingsgruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdierne eller vitale tegn i nogen af behandlingsgrupperne under hele undersøgelsen.,
I det andet forsøg, børn i alderen fra 2 til 15 år med moderat til svær atopisk dermatitis modtaget to gange daglig behandling i tre uger på 0,03% tacrolimus salve 0,1% af tacrolimus salve eller 1% hydrocortison acetat salve. Det primære endepunkt var arealet under kurven (AUC) for mEASI som en procentdel af baseline gennemsnit over behandlingsperioden. Resultaterne af dette multicenter, dobbeltblindet, randomiseret forsøg viste, at tacrolimus salve, 0.03% og 0,1%, er betydeligt mere effektiv (p<0.,001 for begge) end 1% hydrocortisonacetatsalve (tabel 2).
tabel 2: effekt ved uge 3
lower lavere værdier = større forbedring
forekomsten af lokal hudforbrænding var højere i tacrolimus-behandlingsgrupperne end i hydrocortisongruppen. Pruritus faldt over tid i tacrolimus-grupperne, men ikke i hydrocortison-gruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdierne eller vitale tegn i nogen af behandlingsgrupperne under hele det kliniske forsøg.,
formålet med Den tredje multicenter, dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse var, vurdering af effekt og sikkerhed af 0.03% tacrolimus salve anvendes én gang eller to gange om dagen i forhold til to gange daglig administration af 1% hydrocortison acetat salve hos børn med moderat til svær atopisk dermatitis. Behandlingsvarigheden varede i op til tre uger.
Tabel 3: Effekt ved uge 3
§ højere værdier = større forbedring
Den primære effektparameter var defineret som den procentvise nedgang i mEASI fra baseline til afslutning af behandlingen., En statistisk signifikant bedre forbedring blev vist til én gang daglig, og to gange dagligt 0.03% tacrolimus salve i forhold til to gange dagligt hydrocortison acetat salve (p<0.001 for både). To gange daglig behandling med 0.03% tacrolimus salve var mere effektiv end en gang daglig administration (Tabel 3). Incidensen af lokal forbrænding af huden var højere i tacrolimus-behandlingsgrupperne end i hydrocortison-gruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdierne eller vitale tegn i nogen af behandlingsgrupperne under hele undersøgelsen.,
I fjerde forsøg, omkring 800 patienter (i alderen ≥2 år) modtaget 0.1% tacrolimus salve periodisk eller kontinuerligt i en open-label, long-term sikkerhed studere i op til fire år, med 300 patienter, der modtager behandling i en periode på mindst tre år, og 79 patienter, der modtager behandling for et minimum af 42 måneder. Baseret på ændringer fra baseline i EASI-score og berørte kropsoverfladeareal, patienter uanset alder havde forbedring i deres atopiske dermatitis på alle efterfølgende tidspunkter., Derudover var der ingen tegn på tab af effekt i hele det kliniske forsøgs varighed. Den samlede forekomst af bivirkninger var tilbøjelig til at falde, efterhånden som undersøgelsen skred frem for alle patienter uafhængig af alder. De tre mest almindelige bivirkninger rapporteret var influen .alignende symptomer (forkølelse, forkølelse, influen .a, øvre luftvejsinfektion osv.), kløe og brændende hud. Der blev ikke observeret bivirkninger, der tidligere ikke blev rapporteret i kortere varighed og/eller tidligere undersøgelser i denne langtidsstudie.,effekt og sikkerhed af tacrolimus salve ved vedligeholdelsesbehandling af mild til svær atopisk dermatitis blev vurderet hos 524 patienter i to kliniske fase III multicenter-forsøg med lignende design, En hos voksne patienter (16 16 år) og en hos pædiatriske patienter (2-15 år). I begge undersøgelser indgik patienter med aktiv sygdom en åben periode (OLP), hvor de behandlede berørte læsioner med tacrolimus salve to gange dagligt, indtil forbedringen havde nået en foruddefineret score (investigators globale vurdering 2 2, dvs ., klar, næsten klar eller mild sygdom) i maksimalt 6 uger. Derefter gik patienterne ind i en dobbeltblind sygdomskontrolperiode (DCP) i op til 12 måneder. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tacrolimus salve (0, 1% Voksne; 0, 03% børn) eller køretøj, en gang dagligt to gange ugentligt på mandage og torsdage. Hvis der opstod en sygdomsforværring, blev patienterne behandlet med åben tacrolimus salve to gange dagligt i maksimalt 6 uger, indtil IGA-scoren vendte tilbage til 2 2.,
Den primære endepunkt i begge undersøgelser var antallet af sygdom eksacerbationer, der kræver en “væsentlig terapeutisk intervention” i løbet af DCP, defineret som en forværring med en IGA af 3-5 (dvs moderat, svær og meget svær sygdom) på den første dag af blusset, og kræver mere end 7 dages behandling. Begge undersøgelser viste signifikant fordel ved to gange ugentlig behandling med tacrolimus salve med hensyn til de primære og centrale sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder hos en poolet population af patienter med mild til svær atopisk dermatitis., I en subanalyse af en poolet population af patienter med moderat til svær atopisk dermatitis forblev disse forskelle statistisk signifikante (Tabel 4). Ingen bivirkninger, der ikke er rapporteret tidligere, blev observeret i disse undersøgelser.
Tabel 4: Effekt (moderat til svær delpopulation)
DE: sygdom, forværring
P<0.001 for tacrolimus salve 0,1% i (voksne) og 0.,03% (børn) for primære og centrale sekundære endepunkter
blev der udført et syv måneders, dobbeltblind, randomiseret parallelgruppestudie af pædiatriske patienter (2-11 år) med moderat til svær atopisk dermatitis. I den ene arm fik patienterne Protopic 0, 03% salve (N=121) to gange dagligt i 3 uger og derefter en gang dagligt indtil clearance. I komparatorarmen fik patienterne 1% hydrocortisonacetatsalve (HA) til hoved og hals og 0, 1% hydrocortisonbutyratsalve til bagagerum og lemmer (n=111) to gange dagligt i 2 uger og derefter HA to gange dagligt til alle berørte områder., I løbet af denne periode skal alle patienter og kontrolpersoner (n=44) modtaget en primær vaccination, og en rechallenge med et protein-konjugat vaccine mod Neisseria menigitidis serogruppe C.
Det primære resultat af denne undersøgelse var svarprocenten for vaccination, defineret som andelen af patienter med et serum, baktericide antistof (SBA) titre ≥ 8 i uge 5 besøg. Analyse af svarprocenten i uge 5 viste ækvivalens mellem behandlingsgrupperne (hydrocortison 98.3%, tacrolimus salve 95.4%; 7-11 år: 100% i begge arme). Resultaterne i kontrolgruppen var ens.,
det primære respons på vaccination blev ikke påvirket.