Madame Lelica

Stråling-induceret lungefibrose udvikler sig efter strålebehandling for brystkassen og lungerne maligne sygdomme, påvirker livskvalitet og er ofte dødelig . Tilsvarende viser idiopatiske former for lungefibrose progressiv ophobning af ekstracellulær Matri., der fører til respirationsinsufficiens., I øjeblikket er behandlinger for enten strålingsinducerede eller idiopatiske former for lungefibrose begrænsede og stort set ineffektive. Immunsuppressive behandlinger kan være skadelige ved idiopatisk lungefibrose og bruges til strålingsinduceret fibrose med begrænset virkning . Voksende bevis tyder på, at makrofager er kritiske regulatorer af lungefibrose ; imidlertid, de involverede undertyper og ansvarlige mekanismer er lige begyndt at blive forstået., Pulmonale makrofager er kritiske for medfødt immunitet og respons på patogener eller skade, men spiller også vigtige roller i opløsning af betændelse og sårheling. Disse alsidige immunceller er sammensat af heterogene populationer med forskellig oprindelse, der bor på unikke steder i lungen.

lungevævsmakrofager kan opdeles i undergrupper baseret på anatomiske placeringer: alveolære makrofager (AMs) og interstitielle makrofager (IMs)., AMS og IMs er adskilt baseret på differentialekspression af cd11c og CD11b og csfr-undertyper (colony stimulation factor receptor). Bolig-AMs stammer fra æggesækken under embryogenese og er langlivede celler, der selvfornyes under homeostase . Derudover stammer AMs postnatalt fra cirkulerende monocytter rekrutteret via en CCL2/CCR2-akse ., En undersøgelse, der sammenlignede resident og rekrutteret AMs under eksperimentel akut lungeskade, fandt rekrutteret AMs beriget til immunsignaler, inflammation og glycolytisk og argininmetabolisme, hvorimod resident AMs var karakteriseret ved proliferation, tricarbo .ylsyrecyklus, aminosyrer og fedtsyremetabolismeveje .IMS er afledt af både æggeblomme sac makrofager og knoglemarv-afledte monocytter, og kan genopfyldes ved cirkulerende monocytter . Tre forskellige populationer af IMs er kendetegnet ved overflademarkører og omsætningshastigheder., Samlet omfatter IM-populationer ∼9% af ekstravaskulære myeloide celler i lungen, mens AMs udgør 75 75% af denne pulje af celler . Især, udtryk for CSF2R er fremtrædende på AMs, mens CSF1R karakteriserer alle IM-undertyper, der er langlivede under homeostase, men som til sidst genopfyldes fra cirkulation .

makrofager findes ofte i nærheden af fibrogene steder og kan bidrage til kronisk inflammation for at fremme progressiv fibrose., Nylige undersøgelser identificerer roller af specifikke makrofagpopulationer i forskellige former for fibrogenese, men brug af forskellige markører til at klassificere AMs versus IMs og forskellige udtømningsmetoder i forskellige undersøgelser gør sammenligninger udfordrende. Derudover rekrutteres monocytter i lungen ved skade og differentieres til monocytafledte makrofager, der kan komme ind i både alveolære eller interstitielle rum ., I bleomycin-induceret pulmonal fibrose, monocyt-stammer (ansat) AMs, snarere end væv-hjemmehørende AMs eller IMs, der er behov for udvikling af fibrose og transkriptom ansatte versus hjemmehørende AMs varierer betydeligt . Omvendt driver Ly6Chi monocytafledte ikke-residente makrofager i en gentagen skade af type II alveolær epitelcelleinduceret fibrose-model fibrose . I dette nummer af European Respiratory Journal, me .iani et al. identificerede Gr-1-IMs som den pulmonale makrofagpopulation, der er nødvendig for udvikling af strålingsinduceret fibrose., Hvis du tæller, er det tre forskellige former for lungefibrose, der indebærer tre forskellige typer lungemakrofager, der findes i både alveolære og interstitielle rum som førere af sygdom. Så er det placering, oprindelse eller aktiveringsfænotype af makrofager, der betyder noget?M1 / M2 polarisering blev oprindeligt defineret ved differentielle reaktioner fra makrofager på in vitro stimulering med interferon-γ eller interleukin-4 ., M1 makrofager mægle modstand mod patogener, men også bidrage til at vævs-destruktion, mens M2 makrofager er mindre giftige for mikroorganismer og værtsceller, anti-inflammatoriske og genoprettende funktioner , men er ofte impliceret i afvigende sår-heling, der fører til fibrose i nyrer, blære, lever og lunger . Imidlertid repræsenterer dette M1/M2-paradigme ekstremer af spektret, mens makrofager aktiveret in vivo kan opnå blandede fænotyper ., Derudover er lungemakrofager meget plastiske og kan opnå forbigående aktiveringsfænotyper i stedet for at opnå terminalt differentierede tilstande .

me Meiani et al. fandt, at både AMs og IMs steg 20 uger efter stråling, når fibrose skrider frem. IMs viser en stærk m2 fænotype efter 20 uger, hvilket fremgår af up-regulering af CD206, en 400 gange stigning i arginase mRNA og nedregulering af M1 markører. I modsætning hertil viser AMs blandede M1 / M2 fænotyper., At drage fordel af muligheden for clodronate gives intranasalt at der nedbryder både fastboende og ansat AMs versus evne CSF1R neutralisering specifikt nedbryder IMs, denne undersøgelse overbevisende viste nedbrydning af IMs fra uge 15-20 post-stråling grænser udvikling af stråling fremkaldt af lungefibrose. Forfatterne fandt også øget infiltration af makrofager med M2 – lignende fænotyper i parenchyma af human strålingsinduceret lungefibrose., Påfaldende, i et co-kultursystem kun IMs isoleret fra fibrotiske lunger, men ikke AMs, kunne inducere fibroblaster til at producere a-glat muskel actin og transformerende vækstfaktor-β, kendetegnende for myofibroblast differentiering. Samlet set fastlægger disse data IMs ‘ kritiske rolle i denne model.involvering af forskellige makrofagpopulationer i forskellige lungefibrose-modeller kan afspejle forskellige veje for fibrogenese., Stråling-induceret lungefibrose udvikler sig over 20 uger og omfatter skader på lungeparenkymet samt alveolære rum, mens intratracheal bleomycin eller gentagne skade af type II alveolære epitel fører til fibrose i 2-3 uger med en skade sandsynligvis begrænset til lunge epitel. Endvidere er bleomycininduceret lungefibrose selvbegrænsende efter 28 dage og opløses ofte på 8-12 uger ., Interessant, efter bleomycinbehandling differentierer monocytter kontinuerligt til rekrutterede AMs, men efter opløsning bliver disse monocytafledte AMs i stigende grad ligner vævsbeboende AMs i genekspressionsprofiler . Tilsvarende øges IMs under strålingsinduceret lungefibrose, hvilket antyder akkumulering af monocytafledt IMs. Det ser således ud til, at det fælles tema kan være makrofager forbundet med lungefibrose-patologi, der oftest stammer fra de cirkulerende monocytter uanset placering i alveolært versus interstitielt rum., Vi mener, at skadens placering og varighed er faktorer, der påvirker, hvor disse celler akkumuleres til sidst i de forskellige former for lungefibrose.

hvis oprindelse dikterer patogenese, rejser dette muligheden for rettede terapeutika ved at blokere rekruttering af monocytafledte makrofager. CCR2 udtømning blev første gang vist at begrænse bleomycin-induceret fibrose i 2001 og er også afgørende for epitelial-skade, model og stråling-induceret lungefibrose , så er CCL2/CCR2 det magiske mål? Det er måske ikke så enkelt., Seneste arbejde i en model af interleukin-17-afhængige herpesvirus-induceret fibrose efter stamcelletransplantation overraskende viste, at CCR2 tab lavet sygdommen værre , hvilket tyder på betydelige forskelle i fibrose relateret til patogen stimulus versus steril skade. Endvidere blev et fase 2-forsøg med en anti-CCL2-behandling stoppet tidligt for dårlige resultater ved idiopatisk lungefibrose og resulterede uventet i højere niveauer af CCL2 hos patienter., Målretning af receptoren vil sandsynligvis være langt mere effektiv, da CCR2 kan binde flere ligander, men der findes ingen rapporter om CCR2-rettet terapi ved lungefibrose. Der er imidlertid et forsøg med en CCR2 / CCR5 dobbelt antagonist, der udføres i leverfibrose .identifikation af IMs som en vigtig drivkraft for strålingsinduceret lungefibrose giver nye csf1r-målrettede terapeutiske strategier. CSF1R er også stærkt udtrykt i tumorassocierede makrofager, som menes at være tumortilladte og immunsuppressive ., Kliniske forsøg med csf1r-hæmmere i kræftbehandling er i gang, og man kunne forestille sig, at denne terapi blev genoptaget for strålingsinduceret lungefibrose. Det vil være interessant at se, om fremtidige undersøgelser af bleomycin-og epitelcelleskademodeller viser fordele efter csf1r-neutralisering for at hjælpe med yderligere at afklare spørgsmål om oprindelse versus placering. Mens me .iani et al., undersøgelse specificerer betydningen af M2-lignende IMs i strålingsinduceret lungefibrose, IMs er stærkt immunsuppressiv, og en total elimination forårsager overfølsomhed over for astmainduktion og fremskynder akut graft versus værtssygdom i hæmatopoietiske stamcelletransplantationsindstillinger . Derfor er forsigtighed berettiget, når man overvejer IM-udtømningsstrategier som terapeutika. Mens juryen er” i ” med hensyn til makrofagers rolle i lungefibrose, har vi stadig brug for mere forskning for at forstå, hvordan, hvornår og hvor vi skal målrette disse celler til terapeutisk fordel.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Modtaget 16 januar 2018., i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Accepteret 20 februar 2018.

• Copyright ©ERS 2018