KLINISK FARMAKOLOGI
Den præcise mekanisme, som megestrol acetat producerer effekter i anoreksi og kakeksi er ukendt på nuværende tidspunkt.
Der er flere analysemetoder, der anvendes til at estimere plasmakoncentrationer af megestrolacetat, herunder gaskromatografi-massefragmentografi (GC-MF), højtryksvæskekromatografi (HPLC) og radioimmunoassay (RIA). GC-MF-og HPLC-metoderne er specifikke for megestrolacetat-og udbytteækvivalentkoncentrationer., RIA-metoden reagerer på megestrolacetatmetabolitter og er derfor uspecifik og indikerer højere koncentrationer end GC-MF-og HPLC-metoderne. Plasmakoncentrationer afhænger ikke kun af den anvendte metode, men også af tarm-og leverinaktivering af lægemidlet, som kan påvirkes af faktorer som tarmkanalmotilitet, tarmbakterier, administreret antibiotika, kropsvægt, kost og leverfunktion.
den vigtigste rute for lægemiddeleliminering hos mennesker er urin., Når radiolabeled megestrol acetat blev administreret til mennesker i doser på 4 til 90 mg, urinudskillelse inden for 10 dage varierede fra 56.5% til 78,4% (middelværdi 66.4%) og fækal udskillelse varierede fra 7,7% til 30,3% (middelværdi på 19,8%). Den samlede genvundne radioaktivitet varierede mellem 83, 1% og 94, 7% (gennemsnit 86, 2%). Metabolitter af megestrolacetat, som blev identificeret i urinen, udgjorde 5-8% af den indgivne dosis. Respiratorisk udskillelse som mærket kuldio .id og fedtopbevaring kan have tegnet sig for mindst en del af radioaktiviteten, der ikke findes i urin og fæces.,
plasma steady-state farmakokinetik for megestrolacetat blev evalueret hos 10 voksne, kakektiske mandlige patienter med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) og et ufrivilligt vægttab større end 10% af baseline. Patienterne fik perorale enkeltdoser på 800 mg/dag MEGACE oral Suspension i 21 dage. Plasmakoncentrationsdata opnået på dag 21 blev evalueret i op til 48 timer over den sidste dosis.
gennemsnitlig (1 1SD) maksimal plasmakoncentration (CMA.) af megestrolacetat var 753 (5 539) ng / mL. Middelområdet under koncentrations-tidskurven (AUC) var 10476 (77 7788) ng ng time/mL., Median TMA.værdi var fem timer. Syv af 10 patienter fik vægt på tre uger.
derudover blev 24 voksne, asymptomatiske HIV-seropositive mandlige forsøgspersoner doseret en gang dagligt med 750 mg MEGACE Oral Suspension. Behandlingen blev administreret i 14 dage. Gennemsnitlige CMA. – og AUC-værdier var henholdsvis 490 (respectively 238) ng/mL og 6779 (. 3048) ng hr time/mL. Median TMA. – værdien var tre timer. Den gennemsnitlige Cmin – værdi var 202 (101 101) ng/mL. Den gennemsnitlige procent af udsving værdi var 107 (40 40).
fødevarens virkning på biotilgængeligheden af MEGACE Oral Suspension er ikke evalueret.,
kliniske studier
den kliniske effekt af MEGACE Oral Suspension blev vurderet i to kliniske forsøg. Den ene var et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret studie, der sammenlignede megestrolacetat (MA) i doser på 100 mg, 400 mg og 800 mg dagligt versus placebo hos AIDS-patienter med anoreksi/kakeksi og signifikant vægttab., Af de 270 patienter, der blev optaget i undersøgelsen, opfyldte 195 alle inklusions- / eksklusionskriterier, havde mindst to yderligere vægtmålinger efter baseline over en periode på 12 uger eller havde en vægtmåling efter baseline, men faldt ud for terapeutisk svigt. Procentdelen af patienterne, der fik fem eller flere pund ved maksimal vægtøgning i 12 undersøgelsesuger, var statistisk signifikant større for de 800 mg (64%) og 400 mg (57%) MA-behandlede grupper end for placebogruppen (24%). Gennemsnitsvægten steg fra baseline til sidste evaluering i 12 studieuger i den 800 mg MA-behandlede gruppe med 7.,8 pounds, 400 mg MA-gruppen med 4,2 kilo, 100 mg MA-gruppen med 1,9 kilo, og faldt i placebo-gruppen med 1,6 kilo. Gennemsnitlige vægtændringer efter 4, 8 og 12 uger for patienter, der kan evalueres for effektivitet i de to kliniske forsøg, vises grafisk. Ændringer i kropssammensætning i løbet af de 12 undersøgelsesuger målt ved bioelektrisk impedansanalyse viste stigninger i ikke-vand kropsvægt i de MA-behandlede grupper (Se kliniske undersøgelser tabel). Derudover udviklede eller forværredes ødem hos kun 3 patienter.,
Større procentdele af MA-behandlede patienter i 800 mg gruppe (89%), 400 mg-gruppen (68%), og 100 mg gruppe (72%), end i placebo gruppen (50%), viste en forbedring i appetit ved sidste evaluering i løbet af de 12 uger. Der blev observeret en statistisk signifikant forskel mellem den 800 mg MA-behandlede gruppe og placebogruppen i ændringen i kaloriindtagelse fra baseline til tidspunktet for maksimal vægtændring. Patienter blev bedt om at vurdere vægtændring, appetit, udseende og generel opfattelse af velvære i en 9-spørgsmålsundersøgelse., Ved maksimal vægtændring gav kun den 800 mg MA-behandlede gruppe responser, der var statistisk signifikant mere gunstige for alle spørgsmål sammenlignet med den placebobehandlede gruppe. Et dosisrespons blev noteret i undersøgelsen med positive responser, der korrelerede med højere dosis for alle spørgsmål.
det andet forsøg var en randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret multicenter-undersøgelse, der sammenlignede megestrolacetat 800 mg/dag versus placebo hos AIDS-patienter med anoreksi / kakeksi og signifikant vægttab., Af de 100 patienter, der blev optaget i undersøgelsen, opfyldte 65 alle inklusions – / eksklusionskriterier, havde mindst to yderligere vægtmålinger efter baseline over en periode på 12 uger eller havde en vægtmåling efter baseline, men faldt ud for terapeutisk svigt. Patienterne i den 800 mg MA-behandlede gruppe havde en statistisk signifikant større stigning i den gennemsnitlige maksimale vægtændring end patienterne i placebogruppen. Fra baseline til studieuge 12 steg gennemsnitsvægten med 11, 2 pund i den MA-behandlede gruppe og faldt 2, 1 pund i placebogruppen., Ændringer i kropssammensætning målt ved bioelektrisk impedansanalyse viste stigninger i ikke-vandvægt i den MA-behandlede gruppe (Se kliniske undersøgelser tabel). Der blev ikke rapporteret ødemer i den MA-behandlede gruppe. En større procentdel af MA-behandlede patienter (67%) end placebobehandlede patienter (38%) viste en forbedring af appetitten ved sidste evaluering i de 12 undersøgelsesuger; denne forskel var statistisk signifikant. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper i gennemsnitlig kalorieændring eller i daglig kaloriindtagelse på tidspunktet for maksimal vægtændring., I den samme 9-spørgsmålsundersøgelse, der blev henvist til i den første undersøgelse, viste patienternes vurderinger af vægtændring, appetit, udseende og generel opfattelse af velvære stigninger i gennemsnitlig score hos MA-behandlede patienter sammenlignet med placebogruppen.
i begge forsøg blev der ikke set statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til laboratorieabnormaliteter, nye opportunistiske infektioner, lymfocyttællinger, T4-tællinger, T8-tællinger eller hudreaktivitetstest (se bivirkninger).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Animalske Toksikologi
langvarig behandling med MEGACE kan øge risikoen for luftvejsinfektioner. Der blev observeret en tendens til øget hyppighed af luftvejsinfektioner, nedsat lymfocytantal og øget neutrofiltal i en 2-årig undersøgelse af megestrolacetat med kronisk toksicitet/carcinogenicitet på rotter.