abstrakt
ilt (O2) er liv essentielt, men som et lægemiddel har en maksimal positiv biologisk fordel og ledsagende toksicitetseffekter. O .ygen er terapeutisk til behandling af hypo .æmi og hypo .i forbundet med mange patologiske processer. Patofysiologiske processer er forbundet med forhøjede niveauer af hypero .i-inducerede reaktive O2-arter (ROS), som let kan reagere med omgivende biologiske væv, skadelige lipider, proteiner og nukleinsyrer., Beskyttende antioxidant-forsvar kan blive overvældet med ROS, der fører til oxidativ stress. Aktiveret alveolært kapillært endotel er kendetegnet ved øget klæbeevne, der forårsager ophobning af cellepopulationer, såsom neutrofiler, som er en kilde til ROS. Forhøjede niveauer af ROS forårsager hyperpermeabilitet, koagulopati og kollagenaflejring samt andre irreversible ændringer, der forekommer i det alveolære rum. Ved hypero .i bestemmer flere signalveje det pulmonale cellulære respons: apoptose, nekrose eller reparation., Forståelse af virkningerne af O2-administration er vigtig for at forhindre utilsigtet alveolær skade forårsaget af hypero .i hos patienter, der kræver supplerende iltning.
1. Introduktion
ved indgivelse af supplerende ilt (O2) til behandling af hypo .æmi forbundet med akutte og kroniske tilstande kan O2-toksicitet ved overeksponering være til stede. Årligt forventes behovet for supplerende O2 at være omkring 800.000 individer til en pris af 1,8 milliarder dollars . Suboptimal brug af O2 afspejles i recept-og behandlingsfejl, der overstiger dem, der er relateret til antibiotika .,
de alveolære epitel-og alveolære kapillære endotelceller er sårbare mål for O2-fri radikal-induceret skade forårsaget af hypero .i. I akut lunge skade (ALI), der er forårsaget af hyperoxia, hyperpermeability af pulmonal microvasculature forårsager oversvømmelser af de bicelle med plasma-ekstravasationer, der fører til pulmonal ødem og abnormiteter i koagulation og fibrinolyse veje til fremme af fibrin deposition . Alveolære epitelceller af type II er skadet af O2-frie radikaler, der fører til forringelse af produktionen af overfladeaktivt middel ., Således eksisterer den maksimale positive biologiske fordel for dette liv essentielle, men giftige molekyle langs et dosis–respons, mangel-toksicitet kontinuum.
2. Patofysiologi af O Hyperygentoksicitet
Hypero .i er en tilstand af overskydende forsyning af O2 i væv og organer. O .ygentoksicitet opstår, når partialtrykket af alveolær O2 (PAO2) overstiger det, der indåndes under normale forhold. Ved kontinuerlig eksponering for suprafysiologiske koncentrationer af O2 udvikles en tilstand af hypero .i. Under hypero .iske patologiske tilstande produceres en stor tilstrømning af reaktive O2-arter (ROS)., I intracellulære og ekstracellulære biologiske systemer, masse virkning af ROS højde, forårsaget af O2 overeksponering, forstyrrer balancen mellem oxidanter og antioxidanter, og denne afbrydelse af homøostase kan resultere i skader på celler og væv .
eksponeringstid, atmosfærisk tryk og fraktion af inspireret O2 (FIO2) bestemmer den kumulative O2-dosis, der fører til toksicitet. Ilt er giftigt for lungerne, når høj FIO2 (>0.60) administreres over længere eksponeringstid (≥24 timer) ved normal barometerstand (1 atmosfære absolut (ATA))., Denne type eksponering kaldes O2-forgiftning med lavt tryk, lungetoksicitet eller Lorraine Smith-effekten. 12 timer fører til overbelastning af lungepassagen, lungeødem og atelektase forårsaget af skade på foringerne i bronchier og alveoler. Dannelsen af væske i lungerne forårsager en følelse af åndenød kombineret med en forbrænding i halsen og brystet, og vejrtrækning bliver meget smertefuld . Årsagen til denne effekt i lungerne, men ikke i andre væv, er, at lungernes luftrum er direkte udsat for det høje O2-tryk., O .ygen leveres til de andre kropsvæv ved næsten normalt partialtryk af O2 (PO2) på grund af hæmoglobin-O2-buffersystemet . Toksicitet forekommer også, når ATA er høj (1, 6-4), og den høje FiO2–eksponeringstid er kort. Denne type eksponering kaldes O2-forgiftning med højt tryk eller Paul Bert-effekten og er giftig for centralnervesystemet (CNS). Toksicitet i centralnervesystemet resulterer i anfald efterfulgt af koma hos de fleste mennesker inden for 30 til 60 minutter. Beslaglæggelser forekommer ofte uden advarsel og vil sandsynligvis være dødelige., Andre symptomer omfatter kvalme, muskeltrækninger, svimmelhed, synsforstyrrelser, irritabilitet og desorientering . Oceaniske dykkere er mere tilbøjelige til at opleve CNS-toksicitet .
lungekapillære endotel-og alveolære epitelceller er mål for ROS, der resulterer i skadeinduceret lungeødem, alveolær oversvømmelse, blødning og kollagen, elastin og hyalinmembranaflejringer . Over en kritisk PAO2 mislykkes hæmoglobin-O2-buffermekanismen, og vævet PO2 kan stige til hundreder eller tusinder af mm Hg., Ved høje niveauer af O2 forbruges beskyttende endogene antio .idanten .ymsystemer af ROS, der fører til celledød .
Oxygen forgiftning forårsaget af ROS skrider frem i overlappende faser baseret på graden af alvorlighed og reversibilitet af skade. Faserne er initiering, inflammation, proliferation, og fibrose. Oprindeligt er der øget ROS og udtømte antio .idantniveauer, og lungen undlader at rydde sig af slimhinde., Betændelse fase eller exudative fase er karakteriseret ved destruktion af pulmonal foring og migration af leukocyt-afledte inflammatoriske mediatorer til websteder for skade. Den proliferative fase er subakut, og der er cellulær hypertrofi, øgede sekretioner fra overfladeaktivt stof, der udskiller alveolære type II-celler, og øgede monocytter. Den endelige terminale fase er den fibrotiske fase, hvor ændringerne i lungen er irreversible og permanente. Der er kollagenaflejring og fortykkelse af det pulmonale interstitielle rum, og lungen bliver fibrotisk .,
klinisk kræver progressiv hypo .æmi eller høj O2-spænding i blodet øget FIO2 og assisteret ventilation, hvilket yderligere forværrer de patofysiologiske ændringer forbundet med O2-toksicitet. Røntgenbilleder i brystet kan vise et alveolært interstitielt mønster i en uregelmæssig fordeling med tegn på et moderat tab af volumen fra atelektase, men der er ingen klinisk måde at diagnosticere O2-toksicitet på. Lungebiopsiprøver kan vise ændringer, der er i overensstemmelse med O2-toksicitet, men den primære værdi af biopsien er at udelukke andre årsager til lungeskade., Lufttrykændringer i det lukkede lungehulrum og ventilatorinduceret skade kan ledsage og kan ikke skelnes fra O2-toksicitet. O oxygenygentoksicitet kan minimeres ved at holde PAO2 mindre end 80 mm Hg eller FIO2 under 0,40 til 0,50 .
det pulmonale cellulære respons på hypero .isk eksponering og øget ROS er godt beskrevet. Anatomisk er lungepiteloverfladen sårbar over for en destruktiv inflammatorisk respons. Denne betændelse beskadiger den alveolære kapillærbarriere, der fører til nedsat gasudveksling og lungeødem., Reaktive O2-arter inducerer lungecellesekretion af kemoattraktanter, og cytokiner stimulerer makrofag og monocytmobilisering og akkumulering i lungerne, hvilket fører til yderligere ROS. ROS leukocytinteraktionen forværrer yderligere skade. Forskning har vist, at disse stærkt reduceret celle lag bliver mere og mere oxideret og niveauer af antioxidanter falder, ROS-induceret aktivering af flere opstrøms signaltransduktionsveje regulerer den cellulære reaktion: tilpasning, reparation, eller celledød via apoptose, oncosis, eller nekrose .,
Mitogen-activated protein kinase (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), signal transducers og aktivatorer af transskription (STAT), og nuklear faktor kappa beta (NF kß) er et par veldokumenterede protein veje at kommunikere receptor signal til deoxyribonukleinsyre (DNA) af cellen og dermed bestemmelse af cellulær respons. Den MAPK vej er en regulator af celledød gener, stress, og transformation og vækst regulering. Mitogenaktiveret proteinkinaseaktivering går forud for ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK1/2), en promotor af celleproliferation., C-Jun-terminal proteinkinase (JNK1 / 2) og P38-kinase inducerer både celledød og inflammation . Den TLR4, STAT, og nukleare regulerende faktor 2 (Nrf2) veje er forbundet med overlevelse genekspression som caspase-3 proteiner og antioxidant svar element (ER) . NF kß vej er en up-stream signal for inflammation og overlevelse gener: antioxidant-enzymer (AOE), Bcl-2, AKT, hæm oxygenase (HO-1), og varme-chok-proteiner (HSPs). AKT1-4-familien af signaler spiller en vigtig rolle i glukosemetabolismen, celleproliferation, apoptose, transkription og cellemigration., Bcl-2-proteinerne er antiapoptotiske, mens HO-1 og HSP ‘ er er allestedsnærværende stressresponsproteiner . Disse signalveje er regulatorer af pulmonal epitelcellerespons på stigninger i ROS og hypero .i . Cytokin og kemokinoverekspression som reaktion på hypero .isk stress kan være beskyttende. Tumor nekrose faktor alfa (TNFa), interleukin 1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), chemokine receptor 2 (CXCR2), interleukin 11 (IL-11), insulin og keratinocyte vækst faktor udtryk, og beta-subunit af Na, K-ATPase har vist sig at dæmpe død signaler .
3., Dannelsen af frie radikaler
O Oxygenygen er et krav til cellulær respiration i metabolismen af glukose, og størstedelen af O2, der forbruges af mitokondrierne, anvendes til adenosintrifosfat (ATP) generation . Den mitokondrielle elektrontransportkæde reducerer den elementære molekylære O2 til ionisk O2 ved relæet af elektroner, hvilket gør O2 anvendelig til ATP-generation, under denne proces genereres o .iderende frie radikaler . Giftige niveauer af O2 fører til dannelse af yderligere ROS, som kan pålægge skade på lipidmembraner, proteiner og nukleinsyrer., Reaktive O2-arter formidler fysiologiske og patofysiologiske roller i kroppen .
frie radikaler er en type ustabile, reaktive, kortvarige kemiske arter, der har en eller flere uparrede elektroner og kan have en netladning eller være neutral. Arten betegnes som fri, fordi den uparrede elektron i den ydre bane er fri til at interagere med omgivende molekyler . Celler genererer frie radikaler eller ROS ved reduktion af molekylær O2 til vand (H2O) (Figur 1) .,
Reduktion af ilt. En enkelt-elektron overførsel, som omdanner molekylært o .ygen til supero .id anion, hvilket skaber en ustabil molekyle. Nedbrydning af hydrogenperoxid kan være en kilde af hydroxyl radikale; denne reaktion kræver både superoxid og hydrogen peroxid, som prækursorer. Disse trin for at reducere ilt til vandet ved tilsætning af fire elektroner, hvilket giver tre reaktive ilt arter: superoxid anion, hydrogenperoxid, og hydroxyl radikale.,
kemisk fører tre typer reaktioner til dannelsen af ROS. Den ene elektron reduktion af molekylær O2 til superoxid anion () er katalyseret af overgangsmetaller, herunder jern (Fe) og kobber (Cu), såsom
samtidig oxidation-reduktion reaktioner af hydrogen peroxid (H2O2) og tilføjelse af et elektron til at producere hydroxyl radikale (HO●)., I biologiske membraner kan optræde i fire forskellige tilstande: elektron overførsel, nucleophilic substitution, deprotonation, og et hydrogenatom abstraktion som i
En indledt Fenton-type reaktion og nedbrydning af H2O2 og kræver, at H2O2 som prækursorer og Fe og Cu tilstedeværelse for færdiggørelse. HO is er den mest skade producerer i biologiske systemer, reagerer med molekyler i umiddelbar nærhed., Disse reaktioner kaldes Fenton-lignende reaktioner generering af O2 og HO● når Fe II eller Cu jeg reagerer med H2O2
summen af reaktioner (3) og (4), eller Haber-Weiss reaktionen vist i (5) ovenstående viser, HO● dannelsen af metal-katalyseret nedbrydning af H2O2. Samspillet mellem og H2O2 er kilden til størstedelen af skader på biologiske systemer på grund af reaktiviteten af kontinuerligt produceret, meget giftig HO.., Disse ROS-producerende reaktioner forekommer endogent involverer en .ymer, neutrofiler, og organeller såsom mitokondrier og eksogent induceret af stråling, forurenende stoffer, miljøfremmede stoffer, og toksiner. Cellular overlevelse og tilpasning i en oxidativ atmosfære er afhængig af tilstrækkelig antioxidant forsvar til at modvirke virkningerne af ROS på celler og væv .
4. Funktioner og Klassifikationer af Antioxidanter
Oxidant antioxidant homøostase er stærkt reguleret, og afgørende for at opretholde cellulære og biokemiske funktioner ., En ændring i balancen i retning af en stigning i oxidant over kapacitet af antioxidant definerer oxidativ stress, og det kan føre til oxidativ skade. Ændring af balancen mod en stigning i antio .idantens reducerende effekt kan også forårsage skade og defineres som reduktiv stress . Reduktion, antioxidant og oxidation, eller pro-oxidant reaktioner resultere i en gevinst eller et tab af elektroner, og et tab eller en gevinst i O2 .
en antio .idant (et reduktionsmiddel eller reduktionsmiddel) er alt, hvad der kan forhindre eller hæmme o .idation ., Forsinkelse af O .idation kan opnås ved at forhindre generering eller inaktivering ROS . Forebyggelse, omdirigering, dismutation (henfald), scavenging, og quuenching er specialiserede antio .idant egenskaber (tabel 1). Antio .idant forsvar kan klassificeres som nonen .ymatiske og en .ymatiske eller endogene og kosten. Eksempler på nonenzymatic antioxidanter er glutathion (GSH), ascorbinsyre, vitamin E, beta-caroten, og urinsyre. Store enzymatisk antioxidanter er superoxid dismutase (SOD), katalase, og GSH peroxidase, som omstille eller dismutate ROS til uskadelige produkter., Endogene eller diætantio .idanter er baseret på antio .idantens evne til at blive syntetiseret af mennesker. Endogene antio .idanter er SOD, katalase, GSH pero .idase, urinsyre og bilirubin. Antio .idanter i kosten er ascorbinsyre, E-vitamin og beta-caroten . Ascorbinsyre, vitamin E, urinsyre, bilirubin og GSH scavenge ROS ved hjælp af forbrugsstoffer, udskiftelige eller genanvendelige substrater. E-Vitamin og beta-caroten slukker ROS ved absorption af elektroner og / eller energi.,avenges hydroxyl radical
antio .idanter kan klassificeres i fire kategorier baseret på funktion. (1) Forebyggende antioxidanter, som undertrykker dannelsen af ROS (2) radikale latrintømning antioxidanter, som undertrykker kæde indledningen og/eller bryde kæden formering reaktioner, (3) reparation og de novo antioxidanter såsom proteolytiske enzymer og reparation enzymer i DNA, og (4) antioxidanter, som giver mulighed for tilpasning, der opstår, når signalet for produktion og reaktioner af ROS fremkalder oxidant dannelse og transport .,
supero .iddismutase omdannes til H2O2 og har tre isoformer bredt fordelt i pattedyrsorganismer. (1) Cytoplasmatisk SOD (SOD1 eller kobber (Cu) zink (CuZn) SOD) er beliggende i cytoplasmaet, kerne, og peroxisomes, (2) mitokondrie-SOD (SOD2 eller MnSOD) er beliggende i den mitokondrielle matrix nær elektron transportkæden, og (3) ekstracellulær SOD (SOD3 eller EcSOD) er fundet i den ekstracellulære væske, og ekstracellulær matrix for alle menneskelige væv, især hjertet, placenta, bugspytkirtlen og lungerne . De beskyttende virkninger af EcSOD i lungerne er ekstremt vigtige og veletablerede .,
Katalase, en af de mest potente katalysatorer, som fortrinsvis findes i peroxisome, funktioner til at nedbryde H2O2 til H2O. Katalase forsvar fra oxidant skade, lunge epithelceller findes i cytosol eller mitokondrierne.
glutathionreduktase er et vigtigt antio .idanten .ym til opretholdelse af det intracellulære reducerende miljø. Dette en .ym katalyserer reduktionen af glutathiondisulfid (GSSG) til GSH . Glutathiondisulfid fremstilles ved O .idation af GSH ved ROS, der opstår under betingelser med o .idativ stress., På grund af de høje koncentrationer af GSH, GSH/GSSG anses for at være den vigtigste redox-buffer af cellen, og forholdet mellem GSH/GSSG ses som en vigtig indikator for cellulær redox-status. Forholdet mellem GSH / gssg falder under en O .idativ stresstilstand . Vævsskade kan udvikle sig, når en O .idant / antio .idant ubalance opstår som følge af hypero .i . De skadelige virkninger af hypero .i kan føre til O2-toksicitet, celledød og kan være en udløsende faktor i ALI .
5., Klinisk præsentation af Hypero .isk akut lungeskade
akut lungeskade og akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) forekommer sekundært, inflammatoriske syndromer forårsaget af triggere eller risikofaktorer beskrevet som direkte eller indirekte, lunge eller ekstrapulmonal. De patologiske ændringer, der er forbundet med HALI, efterligner ALI udløst af andre tilstande, såsom hæmoragisk chok, reperfusionsskade, lungebetændelse, sepsis eller para .uat-indånding . Risikoen for at udvikle ALI eller ARDS efter inhalationsskade afhænger af toksiciteten og koncentrationen af det inhalerede stof ., For eksempel er cellerne og strukturen af den alveolære kapillærmembran meget modtagelige for skade ved giftige niveauer af O2 . Både ALI og ARDS er den samme kliniske lidelse, der kun adskiller sig i sværhedsgraden af hypo .æmi. Forholdet mellem arterielt tryk af O2 (PaO2) og FiO2-koncentrationen leveret af ventilatorstøtte adskiller de to syndromer. For ALI er PaO2/FIO2 300 300 mm Hg, og for ARDS er PaO2 / FIO2 200 200 mm Hg .,
skaden på alveolus antages at udvikle sig, når lunge-eller systemisk inflammation fører til systemisk frigivelse af cytokiner og andre proinflammatoriske molekyler. Mastceller, der udtrykker mediatorer, der udøver virkninger på lungevaskulatur, øges også efter hypero .isk eksponering . Cytokinfrigivelse aktiverer alveolære makrofager og rekrutterer neutrofiler til lungerne. Efterfølgende aktivering af leukotriener, o .idanter, blodpladeaktiverende faktor og protease forekommer., Disse stoffer beskadiger kapillært endotel og alveolært epitel, hvilket forstyrrer barriererne mellem kapillærerne og luftrummet. Ødem væske, proteiner, og cellulære affald oversvømme luftrum og interstitium, forårsager forstyrrelse af overfladeaktivt stof, luftrummet kollaps, ventilation-perfusion mismatch, rangering, og afstivning af lungerne med nedsat overholdelse og pulmonal hypertension. Der er ingen mønster til skaden; dog, afhængige lungeområder påvirkes hyppigst .,
Vævsundersøgelse afslører, at forstyrrelse af overfladeaktivt stof, epitelskade og sepsis initierer den øgede ekspression af cytokiner, der sekvestrerer og aktiverer inflammatoriske celler. Øget frigivelse af ROS ændrer normal endotelfunktion. Microarray analyse har vist øget ekspression af gener relateret til oxidativ stress, antiproteolytic funktion, og ekstracellulær matrix reparation samt nedsat overfladeaktive stoffer proteiner i ozon-induceret ALI . Diffus alveolær skade resulterer med intra-alveolære neutrofiler, der indikerer tilstedeværelsen af en inflammatorisk respons i alveolerne., Røde blodlegemer, cellulære fragmenter, og udhulet epithelial kælderen membraner er til stede med dannelsen af hyaline membraner, hvilket indikerer, at serum proteiner har indtastet og udfældet i luften rum på grund af afbrydelse af den alveolære kapillær barriere. Dannelse af mikrothrombi indikerer tilstedeværelsen af endotelskade og aktivering af koagulationskaskaden .
akut lungeskadesyndrom forekommer inden for 24 Til 48 timer efter den direkte eller indirekte trigger., Oprindeligt kan patienten opleve dyspnø, hoste, brystsmerter, tachypnea, takykardi, tilbehør til muskelbrug, cyanose, flettet hud og unormale åndedrætslyde (knitrer, rhonchi og vejrtrækning). Blodgasanalyse afslører progressiv forværring af hypo .æmi, hvilket fører til respirationssvigt. Bilaterale infiltrater ses på et røntgenbillede af brystet og er i overensstemmelse med lungeødem, men uden hjertekomponenten af forhøjet venstre atrialt tryk. Behandling omfatter mekanisk ventilation, understøttende pleje, og behandling af de underliggende årsager ., Dødeligheden af ALI er forbedret i løbet af det sidste årti; det varierer dog stadig fra 30% til 75% og forekommer hos omkring 86 af 100,000 individer om året .
6. Konklusion
O Oxygenygen, der ofte bruges til behandling af hypo .æmi i den kliniske indstilling, er i sig selv en udløsende faktor i HALI, da eksponeringen er tilstrækkeligt koncentreret og af tilstrækkelig varighed. Lungen er et sårbart mål for O .idantinduceret skade, der initierer en kaskade af proteinsignaler, der bestemmer det cellulære respons. De alveolære epitel-og alveolære kapillære endoteloverflader er skadet., Hyperpermeabilitet, mikrothrombi (som følge af ændret koagulation og fibrinolyse), kollagenaflejring og fibrose ændrer alveolær struktur og funktion. Forståelse af præcise mekanismer for skade og pulmonale cellulære reaktioner på hypero .i er afgørende bevis for ekspertpraksis.
Erkendelse
Dette projekt var sponsoreret af TriService Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Oplysningerne eller indholdet og konklusionerne repræsenterer ikke nødvendigvis den officielle holdning eller politik for, heller ikke bør nogen officiel påtegning udledes af, TSNRP, Forsvarsministeriet, eller den amerikanske regering.