5, 1 Farmakodynamiske egenskaber
virkningsmekanisme.
finasterid er en konkurrencedygtig og specifik hæmmer af type II 5α-reduktase, med hvilken den langsomt danner et stabilt en .ymkompleks. Omsætningen fra dette kompleks er ekstremt langsom (t1/2 ~ 30 dage). Finasterid har ingen affinitet for androgenreceptoren og har ingen androgene, antiandrogene, østrogene, antioestrogene eller progestationelle virkninger., Inhibering af dette en .ym blokerer den perifere omdannelse af testosteron til androgen dihydrotestosteron (DHT), hvilket resulterer i signifikante fald i serum-og vævsdht-koncentrationer. Finasterid producerer en hurtig reduktion i serum-DHT-koncentration og opnår signifikant suppression inden for 24 timer efter dosering.
hårsækkene indeholder Type II 5α-reduktase. Hos mænd med mandligt mønster hårtab indeholder den skaldede hovedbund miniaturiserede hårsække og øgede mængder DHT. Administration af finasterid nedsætter koncentrationen af hovedbund og serum DHT hos disse mænd., Derudover lider mænd med en genetisk mangel på type II 5α-reduktase ikke af hårtab af mandligt mønster. Disse data og resultaterne af de kliniske undersøgelser bekræfter, at finasterid hæmmer processen, der er ansvarlig for miniaturisering af hårsækkene i hovedbunden, hvilket fører til tilbageførsel af baldeprocessen.
farmakodynamik.
finasterid havde ingen effekt på cirkulerende niveauer af cortisol, østradiol, prolactin, thyroidstimulerende hormon eller Thyro Finin, og det påvirkede heller ikke plasmalipidprofilen (f. eks., total kolesterol, lipoproteiner med lav densitet, lipoproteiner med høj densitet og triglycerider) eller knoglemineraltæthed. I studier med finasterid blev der ikke påvist klinisk relevante ændringer i luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH). Gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) stimulerede niveauer af LH eller FSH blev ikke ændret, hvilket indikerer, at regulatorisk kontrol af hypothalamus-hypofyse-testiculara .is ikke blev påvirket. Der var ingen effekt på sædparametre hos mænd behandlet med finasterid 1 mg/dag i 48 uger.,
Finasteride syntes at hæmme både C19 og C21 steroid stofskifte og dermed syntes at have en hæmmende effekt på både lever og perifere Type II-5α-reduktase aktivitet. DHT-serummetabolitterne androstenediolglucuronid og androsteronglucuronid blev også signifikant reduceret. Dette metaboliske mønster ligner det, der observeres hos personer med en genetisk mangel på type II 5α-reduktase, som har markant nedsat niveauer af DHT, og som ikke lider af hårtab af mandligt mønster.
kliniske forsøg.,
effekten af finasterid blev påvist hos mænd (88% kaukasiske) med mild til moderat androgenetisk alopeci (hårtab af mandligt mønster) mellem 18 og 41 år. Der var tre dobbeltblinde, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af 12 måneders varighed. De to primære endpoints var hårtælling og patient selvvurdering; de to sekundære endpoints var investigator vurdering og ratings af fotografier. De tre undersøgelser blev udført hos 1.879 mænd med mildt til moderat, men ikke fuldstændigt hårtab., To af undersøgelserne inkluderede mænd med overvejende mildt til moderat Verte.hårtab (n = 1.553). Den tredje indskrevne mænd, der har mildt til moderat hårtab i det forreste midscalp-område med eller uden Verte.balding (n = 326).
to undersøgelser af Verte.skaldethed.
af de mænd, der afsluttede de første 12 måneder af de to Verte.baldness-forsøg, valgte 1.215 at fortsætte i dobbeltblinde, placebokontrollerede, 12 måneders forlængelsesundersøgelser., Der var 547 mænd, der fik finasterid til både den indledende undersøgelse og den første forlængelsesperiode (op til 2 års behandling) og 60 mænd, der fik placebo i de samme perioder. Forlængelsesundersøgelserne blev fortsat i yderligere 3 år, med 323 mænd på finasterid og 23 på placebo ind i det femte år af undersøgelsen.
for at evaluere effekten af seponering af behandlingen var der 65 mænd, der fik finasterid i de første 12 måneder efterfulgt af placebo i den første 12 måneders forlængelsesperiode., Nogle af disse mænd fortsatte i yderligere forlængelsesundersøgelser og blev skiftet tilbage til behandling med finasterid, med 32 Mænd ind i det femte år af undersøgelsen. Endelig var der 543 mænd, der fik placebo i de første 12 måneder efterfulgt af finasterid i den første 12 måneders forlængelsesperiode. Nogle af disse mænd fortsatte i yderligere forlængelsesundersøgelser, der modtog finasterid, med 290 mænd ind i det femte år af undersøgelsen (se figur 1).
Hårtællinger blev vurderet ved fotografiske forstørrelser af et repræsentativt område med aktivt hårtab., I disse to undersøgelser hos mænd med vertex skaldethed, betydelige stigninger i håret tæller blev demonstreret ved 6 og 12 måneder hos mænd behandlet med finasterid, mens et betydeligt hårtab fra baseline blev påvist hos patienter behandlet med placebo. Ved 12 måneder var der en 107 hår forskel fra placebo (p < 0.001, finasteride vs placebo ) inden for en 1 tommer i diameter cirkel (5.1 cm2).
Hårantal blev opretholdt hos de mænd, der tog finasterid i op til 2 år, hvilket resulterede i en 138 hårforskel mellem behandlingsgrupper (p< 0.,001, finasteride vs placebo) inden for det samme område. Hos mænd, der blev behandlet med finasterid, blev den maksimale forbedring i hårantal sammenlignet med baseline opnået i løbet af de første to år, og hårantal blev opretholdt over baseline i løbet af de 5 år af undersøgelserne. Forskellen mellem behandlingsgrupper fortsatte også med at stige gennem undersøgelserne, hvilket resulterede i en 277 hårforskel (p < 0, 001, finasterid vs placebo ) efter 5 år., Sammenlignet med baseline gik hårtab således ikke videre hos de fleste mænd, der blev behandlet med finasterid; i modsætning hertil forværredes hårtab gradvist hos alle mænd i placebogruppen (se figur 1).
Patienter, der skiftede fra placebo til at finasteride (n = 426 evaluerbare mænd) havde et fald i håret tæller ved udgangen af den første 12 måneders placebo periode, efterfulgt af en stigning i håret tæller efter 1 års behandling med finasterid., Denne stigning i antallet af hår var mindre (56 hår over den oprindelige baseline) end den stigning (91 hår over den oprindelige baseline), der blev observeret efter 1 års behandling hos mænd, der oprindeligt var randomiseret til finasterid. Selv om stigningen i antallet af hår i forhold til, hvornår behandlingen blev påbegyndt, var sammenlignelig mellem disse to grupper, blev der opnået et højere absolut antal hår hos patienter, som blev påbegyndt i behandling med finasterid i den indledende undersøgelse. Denne fordel blev opretholdt gennem de 5 år af undersøgelserne., En ændring af behandlingen fra finasterid til placebo (n = 48 evaluerbare mænd) ved udgangen af de første 12 måneder resulterede i tilbageførsel af stigningen i hårantal 12 måneder senere, efter 24 måneder (se figur 1).
efter 12 måneder havde 58% af mændene i placebogruppen yderligere hårtab (defineret som ethvert fald i hårantal fra baseline) sammenlignet med 14% af mændene behandlet med finasterid. Hos mænd, der blev behandlet i op til 2 år, viste 72% af mændene i placebogruppen hårtab sammenlignet med 17% af mændene behandlet med finasterid., Efter 5 år demonstrerede 100% af mændene i placebogruppen hårtab sammenlignet med kun 35% af mændene behandlet med finasterid.
Patient selvvurdering blev opnået ved hvert klinikbesøg fra et selvadministreret spørgeskema, der indeholdt spørgsmål om deres opfattelse af hårvækst, hårtab og udseende. Denne selvvurdering viste en stigning i mængden af hår, et fald i hårtab og forbedring af udseende hos mænd behandlet med finasterid. Samlet forbedring sammenlignet med placebo blev set så tidligt som 3 måneder (p < 0.,05), med fortsat forbedring over 5 år.
Investigator vurdering var baseret på en 7-punkts skala, der evaluerede stigninger eller fald i hovedbundshår ved hvert patientbesøg. Denne vurdering viste signifikant større stigninger i hårvækst hos mænd behandlet med finasterid sammenlignet med placebo så tidligt som i 3 måneder (p < 0.001). Efter 12 måneder vurderede efterforskerne 65% af mændene, der blev behandlet med finasterid, at have øget hårvækst sammenlignet med 37% i placebogruppen., Efter 2 år vurderede efterforskerne 80% af mændene behandlet med finasterid som at have øget hårvækst sammenlignet med 47% af mændene behandlet med placebo. Efter 5 år vurderede efterforskerne 77% af mændene behandlet med finasterid som at have øget hårvækst sammenlignet med 15% af mændene behandlet i placebogruppen.
et uafhængigt panel bedømt standardiserede fotografier af hovedet i en blindet måde baseret på stigninger eller fald i hovedbunden hår, ved hjælp af den samme 7 point skala som investigator vurdering., Efter 12 måneder havde 48% af mændene behandlet med finasterid en stigning sammenlignet med 7% af mændene behandlet med placebo. Efter 2 år blev der påvist en stigning i hårvækst hos 66% af mændene behandlet med finasterid sammenlignet med 7% af mændene behandlet med placebo. Efter 5 år blev der påvist en stigning i hårvækst hos 48% af mændene behandlet med finasterid sammenlignet med 6% af mændene behandlet med placebo. Baseret på denne vurdering blev 10% af mændene behandlet med finasterid i 5 år vurderet som at have mistet hår sammenlignet med 75% af mændene i placebogruppen., Disse resultater viser, at 90% af mændene behandlet med finasterid ikke havde nogen yderligere synlig progression af hårtab sammenlignet med 25% af mændene behandlet med placebo, baseret på vurderinger af enten ingen ændring eller øget hårvækst.
i en af de to Verte. – skaldethedsundersøgelser blev patienter afhørt om nonscalp-kropshårvækst. Finasterid syntes ikke at påvirke nonscalp kropshår.
undersøgelse af hårtab i det forreste midtbundsområde.,
en undersøgelse af 12 måneders varighed, designet til at vurdere effektiviteten af finasterid hos mænd med hårtab i det forreste midtbundsområde, viste også signifikante stigninger i hårantal sammenlignet med placebo. Stigninger i antallet af hår blev ledsaget af forbedringer i patientens selvvurdering, investigator vurdering, og ratings baseret på standardiserede fotografier. Hårtællinger blev opnået i det forreste midtbundsområde og inkluderede ikke området med bitemporal recession eller den forreste hårgrænse.
Fototrichogramundersøgelse.,
en 48 ugers placebokontrolleret undersøgelse designet til at vurdere effekten af finasterid på faserne i hårvækstcyklussen (vækstfase og hvilefase ) i Verte.skaldethed inkluderede 212 mænd med androgenetisk alopeci. Ved baseline og 48 uger blev der opnået total -, telogen-og anagenhårantal i et 1 cm2 Målområde i hovedbunden. Behandling med finasterid førte til forbedringer i anagenhårtællinger, mens mænd i placebogruppen mistede anagenhår. Efter 48 uger viste mænd, der blev behandlet med finasterid, nettostigninger i alt og anagenhårantal på 17 hår (p < 0.,001) og 27 hår (p < 0, 001) sammenlignet med placebo. Denne stigning i anagen hår tæller, i forhold til den samlede hair tæller, førte til en netto forbedring i den anagene at telogen forholdet mellem 47% (p < 0.001) i 48 uger for mænd behandlet med finasterid, i forhold til placebo.
resum of af kliniske studier.
kliniske undersøgelser blev udført hos mænd i alderen 18 Til 41 år med milde til moderate grader af androgenetisk alopeci., Klinisk forbedring blev set så tidligt som 3 måneder hos de patienter, der blev behandlet med finasterid, og førte til en nettostigning i antallet af hår i hovedbunden og hårgenvækst. I kliniske undersøgelser i op til 5 år forhindrede behandling med finasterid den yderligere progression af hårtab observeret i placebogruppen. Generelt fortsatte forskellen mellem behandlingsgrupper at stige i løbet af de 5 år af undersøgelserne. Der var ingen undersøgelser, der sammenlignede finasterid med andre lægemidler til androgenetisk alopeci.
etnisk analyse af kliniske data.,
I en kombineret analyse af to undersøgelser af vertex skaldethed, betyder hair tæller ændringer fra baseline var 91 vs -19 hår (finasteride vs placebo) blandt Kaukasere (n = 1,185), 49 vs -27 hår blandt nordamerikanske Sorte (n = 84), 53 vs -38 hår blandt Asiater (n = 17), 67 vs 5 hairs blandt nordamerikanske Latinamerikanere (n = 45), og artikel 67 vs -15 hår blandt andre etniske grupper (n = 20). Patient selvvurdering viste forbedring på tværs af racegrupper med finasteridbehandling, bortset fra tilfredshed med den frontale hårgrænse og Verte.hos nordamerikanske sorte mænd, der generelt var tilfredse.,
et spørgeskema om seksuel funktion blev selv administreret af patienter, der deltog i de to Verte. – skaldethed-forsøg for at påvise mere subtile ændringer i seksuel funktion. Ved måned 12 blev der fundet statistisk signifikante forskelle til fordel for placebo i 3 ud af 4 domæner (seksuel interesse, erektioner og opfattelse af seksuelle problemer). Der blev dog ikke set nogen signifikant forskel i spørgsmålet om generel tilfredshed med se .livet.
undersøgelser hos kvinder.,
manglende effekt blev påvist hos postmenopausale kvinder med androgenetisk alopeci, som blev behandlet med finasterid i en 12 måneders placebokontrolleret undersøgelse (n = 137). Disse kvinder viste ingen forbedring i antallet af hår, patienternes egenvurdering, investigators vurdering eller ratings baseret på standardiserede fotografier sammenlignet med placebogruppen (se Afsnit 4. 1 Terapeutiske indikationer).