for At tillade behandling af bakterier med modstande til, for eksempel, β-lactamer, der er behov for en bred vifte af antibiotika med forskellige strukturer og virkemåder.
fem virkningsmåder
vi har set, at penicilliner hæmmer bakteriel cellevægssyntese, og dette er den mest almindelige virkningsmekanisme for antibiotika. Men andre antibiotika er blevet udviklet, der hæmmer proteinsyntese i bakterier., For eksempel stopper makrolider (som indeholder en stor lactonring) som erythromycin dannelsen af peptidbindinger mellem aminosyrer, hvilket forhindrer proteinsyntese. Da ribosomer (en cellestruktur, der fremstiller proteiner), der findes i vores celler, har forskellige strukturer end dem, der findes i bakterieceller, kan selektive antibakterielle lægemidler, der bare virker på bakterielle ribosomer, udvikles. Forskellige klasser af antibiotika har vist sig at forstyrre proteinsyntese ved lidt forskellige virkningsmåder., For eksempel, tetracykliner (navnet afspejler den kemiske struktur, som har fire sammenkædede ringe), også hæmme proteinsyntesen, men de gør det på en lidt anderledes måde at erythromycin, ved at binde sig til et andet sted på det bakterielle ribosom.
andre antibiotika er målrettet mod nukleinsyresyntese i bakterier. Nukleinsyrer er’ byggestenene ‘ i DNA og RNA. Der er en forskel i de en .ymer, der udfører DNA-og RNA-syntese i vores celler og i bakterieceller, hvilket hjælper udviklingen af selektive antibakterielle lægemidler., Antibakterielle stoffer kan opdeles i DNA-hæmmere og RNA-hæmmere. For eksempel hæmmer lægemidlet rifampicin syntesen af bakterielt RNA, mens fluoro .uinoloner selektivt binder til et bakterielt en .ym, der stopper replikationen af bakterielt DNA. (Replikation er den proces, hvorved DNA laver en kopi af sig selv under celledeling.) Disse handlinger fører til bakteriel celleskade.,
Også, visse antibiotika, som polypeptid gramicidin D (som er en blanding af gramicidin A, B og Cs) og cyklisk polypeptid gramicidin S, ødelægger cellemembranen af bakterier. De danner små porer (fungerer som en cellulær ‘hulstans’), der tillader overførsel af ioner, hvilket fører til celledød. Gramicidin oprindelige krav til berømmelse var som den første klinisk testet antibiotikum. Men gramicidiner påvirker også membranerne i vores celler, omend i højere koncentrationer end bakteriecellerne., De er giftige for blod -, lever -, nyre-og hjerneceller, og blev derfor hurtigt erstattet af penicillin. Når man siger det, er gramicidiner stadig en ingrediens i nogle moderne pastiller til ondt i halsen og i topiske lægemidler til behandling af for eksempel inficerede sår.
endelig er der lægemidler, der fungerer som antimetabolitter. De stopper de livsbevarende kemiske reaktioner (kaldet metaboliske veje) i bakterier ved at hæmme bakterielle en .ymer., For eksempel har vi set, at sulfonamider (såsom sulfametho .a .ol) efterligner PABA og så stopper produktionen af bakterielt tetrahydrofolat. Tetrahydrofolat bruges til at fremstille forbindelser kaldet pyrimidiner og puriner, der er nødvendige til fremstilling af nukleinsyrer og derefter RNA og DNA. I modsætning hertil får vi tetrahydrofolat fra folsyre i vores mad. Da vi ikke fremstiller tetrahydrofolat på samme måde som bakterier, er sulfonamider selektivt giftige for bakterier.,
for At sammenligne og kontrastere de forskellige strukturer af antibiotika, opfordres du til at tage et kig på de virkningsmekanismer pdf i download sektionen nedenfor. Forbered dig på nogle smukt indviklede og varierede kemiske strukturer.
for yderligere at illustrere de forskellige virkningsmåder for lægemidler på bakteriecellevægge ser vi nu nærmere på to vigtige antibiotika.,
Vancomycin
En fælles alternativ til penicilliner er et ikke-β-lactam antibiotikum, der kaldes vancomycin (Vancocin), som oprindeligt blev godkendt til brug i 1958. Efter den første introduktion blev den erstattet af β-lactamer, der gav et billigere og mindre giftigt alternativ til behandling af bakterielle infektioner. Over tid er interessen for vancomycin imidlertid genopstået, og det er nu et af de mest almindelige ikke-lact-lactam-antibiotika i brug.,
Vancomycin har en meget kompliceret struktur, som indeholder kulhydrat grupper, en række af substituerede benzenes og forskellige amid (eller peptid) obligationer. Det har en molekylvægt langt over penicillins og de fleste β-lactam-antibiotika. Da den ikke indeholder en β-lactam-ring, kan vi antage, at den dræber bakterier på en anden måde end β-lactam-penicilliner.
I virkeligheden, vancomycin mål forløber molekyler, der danner peptidoglycan direkte.,
Vancomycin binder til forgrenende aminosyrekæder, der udgør nogle af de individuelle peptidoglycan-tråde. Disse aminosyrer er designet til at krydse forbindelsen med andre aminosyrer ved hjælp af et en .ym kaldet peptidoglycan-syntetase for at danne stærke cellevægge lavet af mange lag af sammenkoblede peptidoglycan-kæder. (Som en analogi, forestil dig at lukke en lynlås, hvor tænderne alle forbinder sammen.) Vancomycin virker ved at binde til de forgrenende aminosyrer og forhindre syntetaseen .ymet i at interagere med dem., (Lynlåsen sidder nu fast, og tænderne kan ikke linke sammen.) Så regenerering og konstruktion af peptidoglycan-cellevægge er ikke i stand til at finde sted, og over tid bryder den beskyttende cellevæg, der omgiver bakteriecellen, ned.
resistens over for vancomycin er kendt og er afhængig af at ændre strukturen af den endelige aminosyre i slutningen af peptidoglycan-kæden, der gennemgår tværbinding. Det skifter fra … – CO-nh-CH (Me) –CO2H til …–CO–O–CH(Me) – CO2H., Denne meget subtile strukturelle ændring, fra et amid til en ester, har en stor effekt, fordi vancomycin ikke længere har en gratis form til denne nye kæde. Det kan derfor ikke binder sig til kæden, og det ikke hæmmer virkningen af peptidoglycan synthetase enzym, der, på trods af de strukturelle ændringer, er i stand til at acceptere og crosslink den kæde, som indeholder ester (dvs lynlåsen virker stadig!). Bakterier, der fremstiller deres cellevægge ved hjælp af denne modificerede peptidoglycan-forløber (indeholdende en ester), er derfor resistente over for vancomycin.,
Daptomycin
et alternativt antibiotikum er daptomycin (Cubicin), godkendt til brug i 2003. Daptomycin har endnu en virkningsmekanisme, der drejer sig om dens molekylære struktur. Ringen af amidbindinger tilvejebringer et hydrofil polært hoved, og den lipofile alkylkæde repræsenterer den ikke-polære ende af molekylet. Daptomycin er hovedsageligt effektivt mod gram-positive bakterier, da det kan diffundere gennem de omgivende peptidoglycan-lag., (Selektivitet for gram-positive bakterier, der synes at involvere daptomycin bindende for Ca2+ og den deraf følgende positivt ladede komplekse blive tiltrukket af de negativt ladede cellevæggen i gram-positive bakterier – typisk, gram-positive bakterier har cellevægge indeholder mere negativt ladede grupper end gram-negative bakterier. Det positivt ladede daptomycin-Ca2+ – kompleks ser også ud til at have en særlig affinitet til en negativt ladet gruppe, der er mere almindelig i bakteriecellevægge end i vores egne cellevægge.,) Når den når cellemembranen, indsættes dens lipofile ‘hale’ i cellens phospholipidmembran.
Denne ‘hale’ giver mulighed for daptomycin til at integrere sig i fosfolipid-bi-lag af den bakterielle cellemembranen som både ‘hale’ og phospholipid fatty acid kæder er lipofile. Når mange daptomycin molekyler integrere sig i cellemembranen de begynder at strække og forvrænge det, producerer huller, hvorfra ioner i cellen kan lække ud., Når ionlækage forekommer, kan tabte ioner ikke let erstattes af bakterien; cellen mister sin evne til at replikere og producere proteiner, der er essentielle for dens overlevelse.
Daptomycin har registreret tilfælde af resistens, men disse er sjældne, og den mekanisme, gennem hvilken modstand opstår, er i øjeblikket er ukendt. Som sådan ser daptomycin ud til at være et værdifuldt alternativ, hvor vancomycinresistente bakterier har udviklet sig., Indtil videre har kliniske forsøg vist lige eller større effektivitet end vancomycin til bekæmpelse af bakterielle infektioner.
endnu vigtigere tyder undersøgelser på, at vancomycin har en skadelig virkning på nyrerne ved langvarig brug. Daptomycin har imidlertid ikke vist nogen af disse toksiske bivirkninger, og i nogle tilfælde har det bidraget til at lindre lignende nyreskade. Derfor kunne daptomycin ikke kun være en mere effektiv form for behandling, men også en sikrere.
dette potente antibiotikum vinder stadig popularitet., I 2015 af de 6075 patienter, der blev katalogiseret i Cubicin Outcomes Registry and e .perience database (CORE), var der en 85% succesrate i behandlingen af de ordinerede daptomycin. Kernen database blev oprettet specifikt til katalog anvendelser af daptomycin i en klinisk indstilling og analysere resultaterne. Samlet set ser disse ud til at være lovende, idet mindre end 5% af patienterne rapporterer om bivirkninger fra behandlingen.
med yderligere forsøg og undersøgelse kan disse statistikker kun forbedres, da der anvendes mere effektive analoger og kombinationer med andre recept.,
Overskrift news
i starten af 2017, et team af kemikere og biologer på York rapporterede nye antibiotika af potentielle anvendelse til behandling af gonorré. (Verdenssundhedsorganisationen advarede om, at hvis nogen kontraherer gonoroea, er det nu meget sværere at behandle, og i nogle tilfælde umuligt, da infektionen udvikler resistens over for antibiotika.) De udnyttede de terapeutiske virkninger af kulilte-frigivende molekyler – disse molekyler binder til de bakterier, der forårsager gonoroea, forhindrer bakterierne i at producere energi og dræbe den.,
brug honning først?
for at hjælpe med at tackle antibiotikaresistens, anbefales det at tage honning til hoste som en første behandlingslinje. Det vigtigste antimikrobielle middel i honning er hydrogenpero .id; forskellige koncentrationer af H2O2 i forskellige honning forklarer deres forskellige antimikrobielle virkninger. O-O-bindingen i hydrogenpero .id er relativt svag og nedbrydes til dannelse af meget reaktive arter (kaldet hydro .ylradikaler, HO•), der reagerer med og beskadiger bakteriens DNA.