På oktober 5, 2020, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) af Food and Drug Administration (FDA) foreslog en tilbagetrækning af godkendelse af Makena (hydroxyprogesterone caproate injektion), det eneste stof der er godkendt til forebyggelse af tilbagevendende preterm fødsel.1 her opsummerer vi vores begrundelse for denne anbefaling.10% af de amerikanske fødsler hvert år forekommer for tidligt (før 37 ugers drægtighed)., For tidlig fødsel er et betydeligt folkesundhedsproblem, hvilket øger risikoen for neonatal død, komplikationer og langsigtede følger, såsom permanent neurologisk svækkelse.2 “spontan” for tidlig fødsel, et dårligt forstået syndrom, mangler ofte en tilsyneladende trigger og tegner sig for cirka tre fjerdedele af tilfælde.tabel 1. 
Tabel 1. Makena effektivitet resulterer i forsøg 002.
I 2011 godkendte FDA Makena til forebyggelse af tilbagevendende preterm fødsel hos kvinder med en singleton graviditet og en tidligere spontane singleton preterm fødsel., Denne godkendelse var baseret på resultater fra Forsøg 002, a randomized, double-blind, placebo-kontrolleret forsøg, der er indskrevet 463 kvinder med en singleton graviditet og tidligere spontaneous preterm fødsel fra 19 AMERIKANSKE universitet–baserede kliniske centre og viste, at hydroxyprogesterone caproate, Makena ‘ s aktive ingrediens, reduceres risikoen for tilbagevendende preterm fødsel (se Tabel 1).3
et lægemiddel, der forhindrer for tidlig fødsel, er kun klinisk relevant, hvis det forbedrer neonatale resultater., I forsøg 002 var der ingen signifikant forskel mellem Makena og placebo i det sammensatte slutpunkt for neonatale resultater. Selv om 3 af 15 evalueret foranstaltninger af neonatale komplikationer viste statistisk signifikante forbedringer med Makena, ingen af analyserne justeret for multiple statistiske tests, en mangel, der øger sandsynligheden for falsk positive resultater, og de kan ikke afspejler de reelle behandlingseffekt., Da forsøg 002 ikke var tilstrækkeligt designet til at bestemme, om Makena giver neonatal fordel, kunne FDA have krævet, at virksomheden foretog en endelig neonatal outcomes-undersøgelse før godkendelse. Et sådant krav ville imidlertid have forsinket adgangen til dette lægemiddel væsentligt, der syntes lovende for en alvorlig tilstand uden godkendte behandlinger. Derfor udstedte agenturet accelereret godkendelse baseret på lægemidlets virkning på et surrogat-slutpunkt, der med rimelighed kunne forudsige klinisk fordel.,4 FDA fastslog, at reduktionen i hyppigheden af tilbagevendende for tidlig fødsel var et surrogat-slutpunkt, der med rimelighed kunne forudsige fordel for nyfødte.
under accelereret godkendelse skal postapproval-undersøgelser bekræfte klinisk fordel; ellers kan lægemidlet fjernes fra markedet., FDA accepterer en vis usikkerhed om et lægemiddel er gældende på tidspunktet for fremskyndet godkendelse og accepterer, at det kan i sidste ende ikke være vist til at give de kliniske fordele; denne usikkerhed opvejes mod risikoen for at forsinke adgangen til lægemidler, der kan give vigtige fremskridt for alvorlige sygdomme.tabel 2. 
Tabel 2. Makena effektivitet resulterer i forsøg 003.
i Makenas krævede postgodkendelse bekræftende forsøg (Trial 003) blev 1708 kvinder fra ni lande tilfældigt tildelt til at modtage Makena eller placebo., Kriterierne for støtteberettigelse var de samme som i forsøg 002. Retssagen har haft en coprimary effekt end point: andelen af kvinder, der leverer inden 35 ugers svangerskab, og andelen af nyfødte, der har mindst én af seks sundhedsrisici relateret til præmature (neonatal død, grade 3 eller 4 intraventrikulær blødning, respiratorisk distress syndrom, bronkopulmonal dysplasi, nekrotiserende enterocolitis, og sepsis). Slutpunktet for neonatale resultater blev inkluderet for at verificere den kliniske fordel for det nyfødte., Forsøg 003 demonstrerede ikke en effekt af Makena på surrogat-slutpunktet for for tidlig fødsel, hvilket modsatte resultaterne fra forsøg 002, og det viste heller ikke en effekt på neonatale resultater (Se tabel 2).
Vi anerkender, at demografien for de to undersøgelsespopulationer var forskellig på trods af, at forsøgene havde de samme tilmeldingskriterier. CDER gennemførte analyser for at undersøge, om disse forskelle forklarede de inkonsekvente effektivitetsfund, og om en undergruppe af patienter i forsøg 003 fik en fordel.,
forsøg 002 blev kun udført i USA, mens 75% af forsøg 003 patienter var i andre lande. Fordi forsøg 003 var større, var antallet af amerikanske kvinder, der var indskrevet i det (391), det samme som i forsøg 002 (463). Vi fandt ingen tegn på en behandlingseffekt for Makena blandt hverken amerikanske eller ikke-amerikanske deltagere i forsøg 003, så geografisk region forklarede ikke manglen på effektivitet.
forsøgene var forskellige i deres tilmelding af sorte kvinder, der tegnede sig for 59% (273) af deltagerne i forsøg 002, men kun 7% (114) i forsøg 003., Alle undtagen en af de sorte kvinder i forsøg 003 var fra USA, der tegner sig for 29% af amerikanske tilmeldinger. Disse forskelle er bemærkelsesværdige, fordi amerikanske sorte kvinder har en øget risiko for for tidlig fødsel. Vi fandt dog ingen tegn på en behandlingseffekt hos hverken amerikanske sorte kvinder eller Amerikanske ikke-sorte kvinder i forsøg 003 — mens Makena i forsøg 002 reducerede risikoen for tilbagevendende for tidlig fødsel hos både sorte og ikke-sorte deltagere., Manglen på endda en tendens til effektivitet blandt enten sorte eller ikke-sorte kvinder i forsøg 003 hævder, at den mindre andel af sorte kvinder i forsøg 003 ikke forklarer manglen på effektivitet.
Kvinder i Makena Forsøg 003 med Preterm Fødsel (<35 Wk) i forhold til Risikoen for Tilbagevendende Preterm Fødsel. risikofaktorer omfatter sort race, historie med mere end en spontan for tidlig fødsel, at være single eller uden partner, stofbrug under graviditet og have 12 års uddannelse eller mindre. Tilpasset fra CDER.,
forsøg 002 havde også en større andel af deltagerne med visse risikofaktorer for for tidlig fødsel, såsom mere end en tidligere spontan for tidlig fødsel og lavere socioøkonomisk status. Vi kategoriserede deltagere i Trial 003 som en højere eller lavere risiko for for tidlig fødsel på grundlag af deres antal risikofaktorer. Personer med højere risiko havde en større grad af for tidlig fødsel i forsøget end dem med lavere risiko; der var dog ingen tegn på en behandlingseffekt for Makena i nogen risikogruppe (se graf)., I disse analyser og andre præspecificerede og post hoc analyser kunne vi ikke identificere en subpopulation fra trial 003, der nød godt af Makena.
i oktober 2019 indkaldte vi til et rådgivende udvalgsmøde for at diskutere Makenas effektivitet.5 udvalgsmedlemmer stemte enstemmigt, at forsøg 003 ikke verificerede den kliniske fordel ved Makena for neonatale resultater. Tretten af de 16 medlemmer stemte, at der ikke er væsentlig dokumentation for lægemidlets effektivitet i at reducere tilbagevendende for tidlig fødsel., Ni medlemmer anbefalede at trække Makenas godkendelse tilbage, mens syv anbefalede at beholde den accelererede godkendelse og kræve en ny bekræftende retssag.
på grundlag af den samlede dokumentation konkluderede CDER, at tilbagetrækning af Makena er berettiget. FDA ‘ s lovpligtige myndighed og regler angiver, at agenturet kan trække en accelereret godkendelse tilbage, når postapproval-forsøget ikke bekræfter klinisk fordel, eller når lægemidlet ikke viser sig at være sikkert eller effektivt. Begge betingelser er opfyldt for Makena., Forsøg 003 mislykkedes både at verificere klinisk fordel for nyfødte og at underbygge en reduktion i for tidlig fødsel.
hvordan ser CDER de modstridende resultater fra disse veludførte randomiserede forsøg? På trods af flere analyser kunne vi ikke forene disse inkonsekvente fund, selv når vi kun fokuserede på amerikanske kvinder, sorte eller ikke-sorte kvinder eller kvinder med højere risiko i forsøg 003. Derfor kan vi ikke tilskrive de forskellige resultater til forskelle i patientpopulationer eller risikoniveau., Derudover var forsøg 003 næsten fire gange så stor som forsøg 002 og var tilstrækkeligt drevet til at detektere lignende relative risikoreduktioner, selv med betydeligt lavere antal tilbagevendende for tidlige fødsler. Derfor kan vi ikke tilskrive manglen på effektivitet i forsøg 003 en mangel på magt i forsøgsdesignet.
Endvidere var andelen af deltagere, der mødte effekt-endepunkterne i forsøg 003, praktisk talt identisk i Makena-og placebogrupperne., Denne mangel på en tendens til en behandlingseffekt blev også observeret i undergruppeanalyser, herunder dem, der er baseret på race og andre risikofaktorer. Havde forsøgenes inkonsekvente resultater været tilgængelige på tidspunktet for den første markedsføringsansøgning, ville vi have konkluderet, at der ikke var tilstrækkelige beviser for effektivitet. Tilsvarende er CDER nu uden tilstrækkelig bevis for effektivitet til at støtte at forlade Makena på markedet.,
vi sympatiserer med kvinder, der er i fare for tilbagevendende for tidlig fødsel, der kan resultere i død eller betydelige livslange helbredseffekter hos nyfødte, men at bevare et lægemiddel, der ikke er vist at være effektivt til denne brug, Beskytter eller fremmer ikke deres helbred. Vi er fortsat forpligtet til at arbejde med det videnskabelige samfund, interessenter og lægemiddeludviklere for at fremskynde effektive og sikre lægemidler til markedet for for tidlig fødsel.
for nu forbliver Makena tilgængelig. Når CDER bestemmer, at et lægemiddel skal trækkes tilbage, kan virksomheden acceptere at trække det tilbage eller anmode om en offentlig høring., I dette tilfælde har virksomheden anmodet om en høring. FDA-kommissæren vil beslutte, om anmodningen skal imødekommes, og hvis den gives, vil den derefter afgøre, om godkendelsen skal trækkes tilbage.