Farmakoterapeutická skupina: prostředky pro dermatitida, kromě kortikosteroidy, ATC kód: D11AH01
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
mechanismus působení takrolimu u atopické dermatitidy není zcela objasněn. Zatímco byly pozorovány následující, klinický význam těchto pozorování u atopické dermatitidy není znám.,
Přes jeho vazbou na specifický cytoplazmatický immunophilin (FKBP12), takrolimus inhibuje kalcium-dependentního signálu transdukční cesty T-buněk, čímž se zabrání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a jiných cytokinů, jako například GM-CSF, TNF-α a IFN-γ.
In vitro u Langerhansových buněk izolovaných z normální lidské kůže takrolimus snížil stimulační aktivitu vůči T buňkám. Bylo také prokázáno, že takrolimus inhibuje uvolňování zánětlivých mediátorů z kožních žírných buněk, bazofilů a eozinofilů.,
u zvířat takrolimus mast potlačil zánětlivé reakce u experimentálních a spontánních modelů dermatitidy, které se podobají lidské atopické dermatitidě. Takrolimus mast nesnížila tloušťku kůže a nezpůsobila atrofii kůže u zvířat.
U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních lézí v průběhu léčby mastí obsahující takrolimus spojeno se sníženou Fc receptor projevu na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich hyperstimulatory aktivity vůči T buňkám. Takrolimus mast neovlivňuje syntézu kolagenu u lidí.,
Klinická účinnost a bezpečnost
účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla hodnocena ve více než 18.500 nemocných léčených mastí s takrolimem od fáze I do Fáze III v klinických studiích. Zde jsou uvedeny údaje ze šesti hlavních studií.
V šesti-měsíční multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studii, o 0,1% takrolimus v masti byl podáván dvakrát denně dospělým s mírnou až silnou atopickou dermatitidou a porovnána s topickým kortikosteroidním režimem (0, 1% hydrokortizon butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortizon acetát na obličej a krk)., Primárním cílovým parametrem byla míra reakce na 3 měsíců definována jako skupina pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) mezi počátkem a 3.měsícem. Míra odezvy v 0,1% takrolimus skupiny (71.6%) byla výrazně vyšší než v topickým kortikosteroidním experimentální skupiny (50.8%; p<0, 001; Tabulka 1). Míra odezvy v 6. měsíci byla srovnatelná s 3měsíčními výsledky.
Tabulka 1: účinnost v měsíci 3
§ topický režim kortikosteroidů = 0.,1% hydrokortizon butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortizon acetát na obličej a krk
§§ vyšší hodnoty = větší zlepšení
výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení pokožky, herpes simplex, intolerance na alkohol (zrudnutí obličeje, nebo citlivost pokožky po požití alkoholu), pocity mravenčení v kůži, hyperestezie, akné a fungální dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené takrolimem. V průběhu studie nebyly v žádné léčebné skupině klinicky významné změny laboratorních hodnot ani vitálních funkcí.,
V druhé klinické studii, byly dětí od 2 do 15 let s mírnou až silnou atopickou dermatitidou obdržel dvakrát denně léčby po dobu tří týdnů 0,03% takrolimus v masti, a to o 0,1% tacrolimus mast nebo 1% mastí s hydrokortizon acetátem. Primárním koncovým bodem byla oblast pod křivkou (AUC) měření jako procento výchozí hodnoty v průměru za období léčby. Výsledky této multicentrické, dvojitě slepé, randomizované studie ukázaly, že takrolimus v masti, 0,03% a 0,1%, je významně účinnější (p<0.,001 pro oba) než 1% hydrokortizonacetátová masť (Tabulka 2).
Tabulka 2: Účinnost ve 3 týdnu,
§ nižší hodnoty = větší zlepšení
výskyt pálení pokožky byl vyšší u skupiny léčené mastí s takrolimem než u skupiny léčené hydrokortizonem skupiny. Pruritus se v průběhu času snížil v takrolimu, ale ne ve skupině s hydrokortizonem. Klinicky významné změny laboratorních hodnot nebo vitálních funkcí v žádné z léčených skupin nebyly v průběhu klinického hodnocení provedeny.,
účelem třetí multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studie bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti 0,03% tacrolimus mast se nanáší jednou nebo dvakrát denně ve vztahu k aplikaci dvakrát denně 1% hydrokortizon acetát mast u dětí s mírnou až silnou atopickou dermatitidou. Doba léčby byla až tři týdny.
Tabulka 3: účinnost v týdnu 3
§ vyšší hodnoty = větší zlepšení
primární koncový bod byl definován jako procentní pokles mEASI od výchozí hodnoty do konce léčby., Statisticky významně větší zlepšení bylo prokázáno, že pro jednou denně a dvakrát denně o 0,03% takrolimus v masti ve srovnání se dvakrát denně mastí s hydrokortizon acetátem (p<0, 001 pro oba). Dvakrát denně léčba 0, 03% masti takrolimu byla účinnější než jednou denně (Tabulka 3). Incidence lokálního pálení kůže byla vyšší u léčebných skupin takrolimu než u skupiny hydrokortizonů. V průběhu studie nebyly v žádné léčebné skupině klinicky významné změny laboratorních hodnot ani vitálních funkcí.,
Ve čtvrté studii, bylo přibližně 800 pacientů (věku ≥2 let) dostal o 0,1% takrolimus v masti přerušovaně nebo kontinuálně v otevřené, dlouhodobé bezpečnostní studii po dobu až čtyř let, 300 pacientů, kteří dostávali léčbu po dobu alespoň tří let a 79 pacientů léčených po dobu minimálně 42 měsíců. Na základě změn od základny EASI skore a zasažené oblasti povrchu těla působil u pacientů bez ohledu na věk zlepšení jejich atopické dermatitidy ve všech následujících časových bodech., Kromě toho neexistovaly žádné důkazy o ztrátě účinnosti po celou dobu trvání klinické studie. Celkový výskyt nežádoucích účinků měl tendenci klesat, jak studie postupovala u všech pacientů bez ohledu na věk. Tři nejčastější hlášené nežádoucí účinky byly příznaky podobné chřipce (nachlazení, nachlazení, chřipka, infekce horních cest dýchacích atd.), svědění a pálení kůže. V této dlouhodobé studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky dříve nehlášené v kratším trvání a/nebo předchozích studiích.,
účinnost a bezpečnost masti obsahující takrolimus v udržovací léčbě mírné až závažné atopické dermatitidy byla hodnocena ve 524 pacientů na dvě Fáze III multicentrické klinické studie podobný design, jedna u dospělých pacientů (≥16 let) a jeden u pediatrických pacientů (2-15 let). V obou studiích pacientů s aktivním onemocněním vstoupil do otevřené období (OLP), během níž ošetřili postižené léze mastí s takrolimem dvakrát denně až do zlepšení bylo dosaženo předem definovaného skóre (Investigator ‚ s Global Assessment ≤ 2, tj., jasné, téměř jasné nebo mírné onemocnění) po dobu maximálně 6 týdnů. Poté pacienti vstoupili do dvojitě zaslepeného období kontroly onemocnění (DCP) po dobu až 12 měsíců. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď takrolimus v masti (0,1% v dospělé; 0.03% dětí), nebo vozidlo, jednou denně, dvakrát týdně v pondělí a ve čtvrtek. Pokud došlo k exacerbaci onemocnění, byli pacienti léčeni otevřenou mastí takrolimu dvakrát denně po dobu maximálně 6 týdnů, dokud se skóre IGA nevrátilo na ≤2.,
primárním cílovým parametrem v obou studiích byl počet exacerbací vyžadujících „podstatné terapeutické intervence“ během DCP, definována jako zhoršení s IGA 3-5 (tj. středně těžké, těžké a velmi závažné onemocnění), v první den erupce, a které vyžadují více než 7 dní léčby. Obě studie prokázaly významný přínos s dvakrát týdenní léčbě mastí s takrolimem s ohledem na primární a klíčové sekundární cílové parametry po dobu 12 měsíců v souhrnné populaci pacientů s mírnou až silnou atopickou dermatitidou., Při subanalýze sdružené populace pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou zůstaly tyto rozdíly statisticky významné (Tabulka 4). V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, které nebyly dříve hlášeny.
Tabulka 4: Účinnost (středně těžké až těžké subpopulace)
DE: zhoršení onemocnění,
P<0.001 ve prospěch takrolimu masti 0,1% v (dospělí) a 0.,03% (děti) pro primární a klíčové sekundární cílové parametry
sedm-měsíční, dvojitě slepá, randomizovaná, paralelní skupinová studie pediatrických pacientů (2-11 let) se středně těžkou až těžkou formou atopické dermatitidy byla provedena. V jedné ruce pacienti dostávali Protopic 0, 03% masti (n=121) dvakrát denně po dobu 3 týdnů a poté jednou denně až do clearance. Ve srovnávacím rameni pacienti dostávali 1% mastí s hydrokortizon acetátem (HA) pro hlavu a krk a 0,1% mast hydrokortizon butyrát na trup a končetiny (n=111) dvakrát denně po dobu 2 týdnů a následně HA dvakrát denně do všech postižených oblastí., Během tohoto období u všech pacientů a kontrolních jedinců (n=44) obdržel primární imunizaci a opakování terapie s protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria menigitidis séroskupiny C.
primárním cílovým parametrem této studie byla míra odpovědi na očkování, definovaná jako procento pacientů s sérových baktericidních protilátek (SBA) titr ≥ 8 v 5. týdnu navštívit. Analýza odezvy na týden 5 ukázal rovnocennost mezi léčenými skupinami (hydrokortison 98.3%, takrolimus v masti 95.4%; 7-11 let: 100% v obou ramenech). Výsledky kontrolní skupiny byly podobné.,
primární odpověď na očkování nebyla ovlivněna.