Dne 5. října 2020, Centrum pro Hodnocení léčiv a Výzkum (CDER) Food and Drug Administration (FDA) navrhl odnětí schválení Makena (hydroxyprogesterone kaproát injekce), jediný lék schválen pro prevenci recidivující předčasného porodu.1 Zde shrnujeme naše zdůvodnění tohoto doporučení.
přibližně 10% amerických porodů se každý rok vyskytuje předčasně (před 37. týdnem těhotenství)., Předčasný porod je významným problémem veřejného zdraví, což zvyšuje riziko novorozenecké smrti, komplikací a dlouhodobých následků, jako je trvalé neurologické poškození.2 „spontánní“ předčasný porod, špatně pochopený syndrom, často postrádá zjevnou spoušť a představuje asi tři čtvrtiny případů.
Tabulka 1.
Tabulka 1. Výsledky Makena účinnosti ve studii 002.
V roce 2011, FDA schválila Makena pro prevenci opakovaného předčasného porodu u žen s ojedinělým těhotenství a předchozí spontánní singleton předčasného porodu., Toto schválení bylo na základě zjištění z Hodnocení 002, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 463 ženy s ojedinělým těhotenství a předchozí spontánní předčasný porod od 19 AMERICKÉHO univerzitního klinického centra a ukázal, že hydroxyprogesterone kaproát, Makena je aktivní složka, snižuje riziko opakovaného předčasného porodu (viz Tabulka 1).3
lék zabraňující předčasnému porodu je klinicky relevantní, pouze pokud zlepšuje novorozenecké výsledky., Ve studii 002 nebyl žádný významný rozdíl mezi Makenou a placebem ve složeném koncovém bodě pro novorozenecké výsledky. I když 3 z 15 hodnotí opatření neonatální komplikace ukázala statisticky významné zlepšení s Makena, žádný z analýzy upravena pro vícenásobné statistické testování, nedostatek, který zvyšuje pravděpodobnost falešně pozitivních nálezů, a oni nemusí odrážet skutečnou účinky léčby., Protože Soud 002 nebyl odpovídajícím způsobem navržen tak, aby určit, zda Makena poskytuje novorozenecké prospěch, FDA by vyžadovalo, aby společnost udělat definitivní neonatální výsledky procesu před schválením. Takový požadavek by však výrazně opožděný přístup k tomuto léku, které se objevily slibné pro závažný stav, bez schválených procedur. Agentura proto udělila zrychlené schválení na základě účinku léku na náhradní koncový bod, který byl přiměřeně pravděpodobné, že předpovídá klinický přínos.,4 FDA zjištěno, že snížení sazby opakující předčasného porodu byla náhradní koncový bod, který byl s velkou pravděpodobností předvídat přínos pro novorozence.
při zrychleném schvalování musí postapprovální studie potvrdit klinický přínos; jinak může být léčivo z trhu odstraněno., FDA akceptuje určitá nejistota o účinku léku v době zrychlené schválení a souhlasí, že to nakonec může být prokázáno, že poskytují očekávaný klinický benefit; tato nejistota je zvážen proti rizikům zpoždění přístup k lékům, které mohou poskytnout důležité zálohy pro závažné stavy.
Tabulka 2.
Tabulka 2. Výsledky Makena účinnosti ve studii 003.
v Makenově požadované postapprovalově potvrzující studii (studie 003) bylo náhodně přiděleno 1708 žen z devíti zemí, aby dostávaly Makenu nebo placebo., Kritéria způsobilosti byla stejná jako u soudu 002. Soud měl coprimary účinnost koncového bodu: podíl žen přináší před 35 týdnů těhotenství a podíl novorozenců s alespoň jedním ze šesti nepříznivých důsledků pro zdraví vztahující se k předčasně narozených dětí (novorozenecké smrti, stupeň 3 nebo 4 intraventrikulární krvácení, syndrom respirační tísně, bronchopulmonální dysplazie, nekrotizující enterokolitidy a sepse). Koncový bod novorozeneckých výsledků byl zahrnut k ověření klinického přínosu pro novorozence., Zkušební 003 neprokázala vliv Makena na náhradní koncový bod předčasného porodu, v rozporu s poznatky z Hodnocení 002, ani to ukázat vliv na neonatální výsledky (viz Tabulka 2).
uvědomujeme si, že demografie obou studijních populací se lišila navzdory zkouškám, které mají stejná kritéria pro zápis. CDER provedl analýzy, aby prozkoumal, zda tyto rozdíly vysvětlily nekonzistentní nálezy účinnosti a zda podskupina pacientů ve studii 003 získala výhodu.,
studie 002 byla provedena pouze ve Spojených státech, zatímco 75% pacientů studie 003 bylo v jiných zemích. Vzhledem k tomu, že studie 003 byla větší, byl počet amerických žen zapsaných do ní (391) podobný počtu ve studii 002 (463). Nenašli jsme žádné důkazy o léčebném účinku přípravku Makena mezi účastníky studie 003 v USA ani mimo USA, takže geografická oblast nevysvětlila nedostatek účinnosti.
zkoušky se lišily v jejich zápisu černých žen, které představovaly 59% (273) účastníků studie 002, ale pouze 7% (114) ve studii 003., Všechny kromě jedné z černých žen v procesu 003 pocházely ze Spojených států, což představuje 29% amerických zápisů. Tyto rozdíly jsou pozoruhodné, protože Americké černé ženy jsou vystaveny zvýšenému riziku předčasného porodu. Ve studii 003 jsme však nenašli žádné důkazy o léčebném účinku u černých žen v USA ani u černošských žen v USA-zatímco ve studii 002 Makena snížila riziko opakovaného předčasného porodu u černých i nečerných účastníků., Nedostatek dokonce trendu k účinnosti u černých nebo nečerných žen ve studii 003 tvrdí, že menší podíl černých žen ve studii 003 nevysvětluje nedostatek účinnosti.
ženy ve studii Makena 003 s předčasným porodem (<35 Wk) podle rizika opakovaného předčasného porodu.
rizikové faktory zahrnují černou rasu, historii více než jednoho spontánního předčasného porodu, být svobodný nebo bez partnera, užívání návykových látek během těhotenství a mít 12 let vzdělání nebo méně. Upraveno z CDER.,
Zkušební 002 měl také větší podíl účastníků s určitými rizikovými faktory předčasného porodu, jako je například více než jeden předchozí spontánní předčasný porod a nižší socioekonomický status. Účastníci studie 003 jsme kategorizovali jako vyšší nebo nižší riziko předčasného porodu na základě jejich počtu rizikových faktorů. Ty vyšší riziko měl vyšší frekvence předčasného porodu u soudu než na nižší riziko; nicméně, tam byl žádné důkazy o léčebném účinku, pro Makena v žádné rizikové skupině (viz graf)., V těchto analýzách a dalších prespecified a post hoc analýzách jsme nemohli identifikovat zkušební subpopulaci 003, která těžila z Makeny.
v říjnu 2019 jsme svolali poradní výbor, abychom projednali účinnost Makeny.Členové výboru 5 jednomyslně hlasovali, že studie 003 neověřila klinický přínos přípravku Makena pro novorozenecké výsledky. Třináct ze 16 členů hlasovalo, že neexistují podstatné důkazy o účinnosti léku při snižování opakovaného předčasného porodu., Devět členů doporučuje odstoupení Makena schválení, zatímco sedm doporučeno zachovat zrychlené schválení a vyžadují nové konfirmační studii.
na základě všech důkazů dospěl CDER k závěru, že stažení Makeny je oprávněné. FDA je statutární orgán a předpisy státu, že agentura může odstoupit zrychlené schválení, když postapproval soud nepotvrdí klinický přínos, nebo když lék není prokázáno, že být bezpečné a účinné. Pro Makenu byly splněny obě podmínky., Studie 003 nedokázala ověřit klinický přínos pro novorozence a doložit snížení předčasného porodu.
Jak CDER vidí protichůdné výsledky z těchto dobře provedených randomizovaných studií? Navzdory několika analýzám jsme nemohli tyto nekonzistentní nálezy sladit, i když jsme se zaměřili pouze na americké ženy, černé nebo Nečerné ženy nebo ženy s vyšším rizikem ve studii 003. Proto nemůžeme různé výsledky přiřadit rozdílům v populacích pacientů nebo úrovni rizika., Kromě toho, Soud 003 byl téměř čtyřikrát větší Trial 002 a byl dostatečně průkazné k detekci podobné relativní riziko snížení, a to i s výrazně nižší sazby rekurentních předčasně narozených dětí. Proto nemůžeme připisovat nedostatečnou účinnost ve studii 003 nedostatku energie ve zkušebním návrhu.
kromě toho byl podíl účastníků splňujících koncové body účinnosti ve studii 003 prakticky totožný ve skupinách Makena a placebo., Tento nedostatek trendu k léčebnému účinku byl také pozorován v analýzách podskupin, včetně těch, které jsou založeny na rase a dalších rizikových faktorech. Měl studiích‘ nekonzistentní výsledky byly k dispozici v době uvedení na trh aplikace, bychom dospěli k závěru, že neexistují dostatečné důkazy o účinnosti. Podobně CDER je nyní ponechán bez dostatečných důkazů o účinnosti, s nimiž podporuje opuštění Makeny na trhu.,
Jsme sympatizovat s ženami, kteří jsou v ohrožení pro opakující se předčasný porod, který by mohl mít za následek smrt nebo závažné celoživotní zdravotní následky u novorozenců, ale udržení se na trhu lék není účinný pro toto použití není chránit nebo podporovat jejich zdraví. Nadále jsme odhodláni spolupracovat s vědeckou komunitou, zúčastněnými stranami a vývojáři drog, abychom urychlili účinné a bezpečné léky na trh pro předčasný porod.
prozatím Makena zůstává k dispozici. Pokud CDER zjistí, že by měla být droga stažena, může společnost souhlasit s jejím stažením nebo požádat o veřejné slyšení., V tomto případě společnost požádala o slyšení. Komisař FDA rozhodne, zda žádost vyhoví, a pokud bude udělena, poté rozhodne, zda schválení stáhne.