povolit léčbu bakterie, rezistence, například, β-laktamy, že je třeba pro řadu antibiotika, léky s různými strukturami a mechanismy účinku.
Pět režimů akcí
viděli Jsme, že peniciliny inhibují syntézu bakteriální buněčné stěny, a to je nejčastější mechanismus účinku antibiotik. Byly však vyvinuty další antibiotika, která inhibují syntézu bílkovin v bakteriích., Například makrolidy (které obsahují velký laktonový kruh), jako erythromycin, zastavují tvorbu peptidových vazeb mezi aminokyselinami, což zabraňuje syntéze bílkovin. Jako ribozomy (buněčné struktury, které tvoří proteiny) nalézt v naší buňky mají různé struktury těm, které se nacházejí v bakteriální buňky, selektivní antibakteriální léky, které právě působí na bakteriální ribozomy, mohou být vyvinuty. Bylo prokázáno, že různé třídy antibiotik narušují syntézu bílkovin mírně odlišnými způsoby působení., Například, tetracykliny (název odráží chemická struktura, která má čtyři spojené kruhy), také inhibují syntézu bílkovin, ale dělají to v mírně odlišný způsob, jak erytromycin, vazbou na jiné místo bakteriálního ribozomu.
jiná antibiotika se zaměřují na syntézu nukleových kyselin v bakteriích. Nukleové kyseliny jsou „stavebními kameny“ DNA a RNA. Existuje rozdíl v enzymech, které provádějí syntézu DNA a RNA v našich buňkách a v bakteriálních buňkách, což napomáhá vývoji selektivních antibakteriálních léčiv., Antibakteriální látky mohou být rozděleny na inhibitory DNA a inhibitory RNA. Například lék rifampicin inhibuje syntézu bakteriální RNA, zatímco fluorochinolony se selektivně váží na bakteriální enzym, který zastavuje replikaci bakteriální DNA. (Replikace je proces, kterým DNA vytváří kopii sebe sama během buněčného dělení.) Tyto akce vedou k poškození bakteriálních buněk.,
Také, některá antibiotika, jako polypeptid gramicidin D (což je směs gramicidin a, B a c) a cyklický polypeptid, gramicidin S, narušují buněčné membrány bakterií. Vytvářejí malé póry (působí jako buněčný „děrovač“), které umožňují přenos iontů, což vede k buněčné smrti. Gramicidin počáteční nárok na slávu byl jako první klinicky testované antibiotikum. Gramicidiny však také ovlivňují membrány našich buněk, i když ve vyšších koncentracích bakteriálních buněk., Jsou toxické pro krev, játra, ledviny a mozkové buňky, a tak byly rychle nahrazeny penicilinem. Gramicidiny jsou přitom stále součástí některých novodobých pastilek na bolest v krku a v lokálních lécích na léčbu například infikovaných ran.
konečně existují léky, které fungují jako antimetabolity. Zastavují chemické reakce udržující život (nazývané metabolické cesty) v bakteriích inhibicí bakteriálních enzymů., Například jsme viděli, že sulfonamidy (jako je sulfamethoxazol) napodobují PABA, a tak zastavují produkci bakteriálního tetrahydrofolátu. Tetrahydrofolát se používá k výrobě sloučenin nazývaných pyrimidiny a puriny, které jsou potřebné pro výrobu nukleových kyselin a poté RNA a DNA. Naproti tomu v našich potravinách získáváme tetrahydrofolát z kyseliny listové. Protože neděláme tetrahydrofolát stejným způsobem jako bakterie, sulfonamidy jsou selektivně toxické pro bakterie.,
Chcete-li porovnat a kontrastovat s různými strukturami antibiotik, doporučujeme vám podívat se na režimy akce pdf v sekci Ke stažení níže. Připravte se na některé krásně složité a rozmanité chemické struktury.
pro další ilustraci různých způsobů působení léků na stěny bakteriálních buněk se nyní podrobněji podíváme na dvě důležitá antibiotika.,
Vankomycin
Jeden společný alternativou penicilinů je non-β-laktamová antibiotika zvaný vankomycin (Vancocin), který byl původně schválen pro použití v roce 1958. Po počátečním zavedení byl nahrazen β-laktamy, které poskytovaly levnější a méně toxickou alternativu k léčbě bakteriálních infekcí. Postupem času se však zájem o vankomycin znovu objevil a nyní je jedním z nejběžnějších nepoužívaných antibiotik bez β-laktamu.,
Vankomycin má velmi komplikovanou strukturu, která obsahuje sacharidy skupin, počet substituované deriváty benzenu a různé amid (nebo peptid) dluhopisy. Má molekulovou hmotnost daleko vyšší než peniciliny a většina β-laktamových antibiotik. Protože neobsahuje β-laktamový kruh, můžeme předpokládat, že zabíjí bakterie jiným způsobem než β-laktamové peniciliny.
Ve skutečnosti, vankomycin cíle prekurzorem molekuly, které tvoří peptidoglykan přímo.,
Vankomycin se váže k větvení řetězce aminokyselin, které tvoří některé z jednotlivých peptidoglykanu prameny. Tyto aminokyseliny jsou navrženy tak, aby cross-link s dalšími aminokyselinami, pomocí enzym zvaný peptidoglykan syntetázy, za účelem vytvoření silné buněčné stěny z mnoha vrstev vzájemně propojených řetězců peptidoglykanu. (Jako analogii si představte uzavření zipu, kde se zuby spojují dohromady.) Vankomycin působí tak, že se váže na rozvětvené aminokyseliny a zabraňuje interakci enzymu syntetázy s nimi., (Zip je nyní přilepený a zuby se nemohou spojit dohromady.) Takže regenerace a konstrukce peptidoglykanových buněčných stěn se nemůže uskutečnit a v průběhu času se ochranná buněčná stěna obklopující bakteriální buňku rozpadne.
Rezistence na vankomycin je známo a závisí na změnu struktury konečné aminokyselin na konci řetězce peptidoglykanu, která prochází cross-linking. Mění se z … –CO-NH-CH (Me) –CO2H na …–CO–o–CH(Me) – co2h., Tato velmi jemná strukturální změna, od amidu k esteru, má velký účinek, protože vankomycin již nemá tento nový řetězec volný tvar. Nemůže se tedy vázat na řetěz a to neinhibuje působení peptidoglykanu syntetázy, enzymu, který, i přes strukturální změny, je schopen přijmout a crosslink řetězce obsahující ester (tj. zip stále funguje!). Bakterie, které vytvářejí své buněčné stěny pomocí tohoto modifikovaného peptidoglykanového prekurzoru (obsahujícího ester), jsou proto odolné vůči vankomycinu.,
Daptomycin
alternativním antibiotikem je daptomycin (Cubicin), schválený pro použití v roce 2003. Daptomycin má další mechanismus účinku, který se točí kolem jeho molekulární struktury. Prsten amidových vazeb poskytuje hydrofilní polární hlavu a lipofilní alkylový řetězec představuje nepolární konec molekuly. Daptomycin je účinný hlavně proti grampozitivním bakteriím, protože může difundovat okolními peptidoglykanovými vrstvami., (Selektivita pro gram-pozitivní bakterie se zdá zahrnovat daptomycin vazba na Ca2+ a výsledné pozitivně nabitý komplex přitahuje negativně nabité buněčné stěny u gram-pozitivní bakterie – obvykle gram-pozitivní bakterie mají buněčné stěny obsahující více negativně nabité skupiny než gram-negativní bakterie. Zdá se také, že pozitivně nabitý komplex daptomycin-Ca2+ má zvláštní afinitu k negativně nabité skupině, která je častější u bakteriálních buněčných stěn než u našich vlastních buněčných stěn.,) Jakmile dosáhne buněčné membrány, její lipofilní „ocas“ se vloží do fosfolipidové membrány buňky.
„ocas“ umožňuje daptomycin integrovat se do fosfolipidové bi-vrstvy bakteriální buněčné membrány jako „zbytkové části“ a fosfolipidových mastných kyselin řetězy jsou lipofilní. Jakmile mnoha daptomycin molekuly integrovat se do buněčné membrány začnou protáhnout a zkroutit, výrobu otvorů, z nichž iontů uvnitř buňky může unikat., Jakmile dojde k úniku iontů, ztracené ionty nelze snadno nahradit bakterií; buňka ztrácí schopnost replikovat a produkovat proteiny nezbytné pro její přežití.
Daptomycin má katalogizovány případech rezistence, nicméně, tyto jsou vzácné a mechanismus, jehož prostřednictvím odporu nastane, je v současné době neznámý. Jako takový daptomycin vypadá jako cenná alternativa, kde se vyvinuly bakterie rezistentní na vankomycin., Dosud klinické studie prokázaly stejnou nebo vyšší účinnost než vankomycin v boji proti bakteriálním infekcím.
ještě důležitější je, že studie naznačují, že vankomycin má při dlouhodobém užívání škodlivý účinek na ledviny. Daptomycin však neprokázal žádný z těchto toxických vedlejších účinků a za určitých okolností pomohl zmírnit podobné poškození ledvin. Proto by daptomycin mohl být nejen účinnější formou léčby, ale také bezpečnější.
toto silné antibiotikum neustále získává popularitu., V roce 2015 z 6075 pacientů katalogizovaných v databázi výsledků a zkušeností Cubicinu (CORE) byla v léčbě předepsaných daptomycinů 85% úspěšnost. Základní databáze byla vytvořena speciálně pro katalogizaci použití daptomycinu v klinickém prostředí a analýzu výsledků. Celkově se zdá, že jsou slibné, když méně než 5% pacientů hlásí nežádoucí účinky léčby.
S další pokusy a studie, tyto statistiky může zlepšit pouze jako více efektivní analogy a kombinace s jinými léky se používají.,
Nadpis
Na začátku roku 2017, tým chemiků a biologů v new Yorku oznámil, antibiotika možného použití pro léčbu kapavky. (Světová Zdravotnická Organizace varovala, že pokud někdo smluv kapavka, nyní je mnohem těžší je léčit, a v některých případech nemožné, protože infekce se vyvíjí rezistence na antibiotika.) Využili terapeutické účinky molekul uvolňujících oxid uhelnatý-tyto molekuly se vážou na bakterie, které způsobují kapavku, zabraňují bakteriím produkovat energii a zabíjet ji.,
nejprve použijte med?
pro pomoc při řešení rezistence na antibiotika se při kašli doporučuje užívat med jako první linii léčby. Hlavní antimikrobiální látky v medu je peroxid vodíku; různé koncentrace H2O2 v různých medů vysvětlit jejich různé antimikrobiální účinky. O-o vazba v peroxidu vodíku je relativně slabá a rozkládá se na velmi reaktivní druhy (nazývané hydroxylové radikály, HO•), které reagují s bakteriemi DNA a poškození.