Madame Lelica

Záření indukované plicní fibrózy se vyvíjí po radioterapii hrudní stěny a plic, malignity, ovlivňuje kvalitu života a je často smrtelná . Podobně idiopatické formy plicní fibrózy vykazují progresivní akumulaci extracelulární matrice vedoucí k respirační nedostatečnosti ., V současné době je léčba buď radiačně indukovaných nebo idiopatických forem plicní fibrózy omezená a do značné míry neúčinná. Imunosupresivní terapie mohou být škodlivé při idiopatické plicní fibróze a používají se při fibróze vyvolané zářením s omezeným účinkem . Rostoucí důkazy naznačují, že makrofágy jsou kritickými regulátory plicní fibrózy ; zapojené podtypy a odpovědné mechanismy se však teprve začínají chápat., Plicní makrofágy jsou rozhodující pro vrozenou imunitu a reakci na patogeny nebo zranění, ale také hrají důležitou roli v rozlišení zánětu a hojení ran. Tyto Univerzální imunitní buňky se skládají z heterogenních populací s různým původem, které se nacházejí v jedinečných místech v plicích.

makrofágy plicní tkáně lze rozdělit na podskupiny založené na anatomických lokalitách: alveolární makrofágy (AMs) a intersticiální makrofágy (IMs)., AMs a IMs jsou odděleny na základě diferenciální exprese podtypů cd11c a cd11b a receptoru faktoru stimulujícího kolonie (CSFR). Rezidenční AMs pocházejí ze žloutkového vaku během embryogeneze a jsou to buňky s dlouhou životností ,které se během homeostázy obnovují. Navíc AMs pocházejí postnatálně z cirkulujících monocytů rekrutovaných přes osu CCL2 / CCR2 ., Studie porovnávající obyvatel a rekrutoval AMs během experimentální akutní poškození plic našel přijati AMs obohacené pro imunitní signalizace, zánět a glycolytic a arginin metabolismus, vzhledem k tomu, rezidentní AMs byly charakterizovány proliferací, trikarboxylová cyklu, aminokyseliny a mastné kyseliny metabolismus cesty .

IMs jsou odvozeny jak z makrofágů žloutkového vaku, tak z monocytů odvozených od kostní dřeně a mohou být doplněny cirkulujícími monocyty . Tři odlišné populace IMs se vyznačují povrchovými markery a mírou obratu., Souhrnně populace IM zahrnují ∼9% extravaskulárních myeloidních buněk v plicích, zatímco AMs tvoří ∼75% tohoto souboru buněk . Zejména, vyjádření CSF2R je prominentní na AMs zatímco CSF1R charakterizuje všechny IM podtypy, které jsou dlouhé-žil během homeostázy, ale nakonec doplnit z oběhu .

makrofágy se často nacházejí v těsné blízkosti fibrogenních míst a mohou přispět k chronickému zánětu na podporu progresivní fibrózy., Nedávné studie určit role specifických makrofágů populace v různých formách fibrogenesis, ale použití různých markery klasifikovat AMs versus IMs a různých vyčerpání metod v různých studiích, aby srovnání náročné. Kromě toho se po poranění do plic rekrutují monocyty a diferencují se na makrofágy odvozené od monocytů, které mohou vstoupit do alveolárních nebo intersticiálních prostorů ., V bleomycin-indukované plicní fibrózy, monocytů odvozené (přijati) AMs, spíše než tkáně-resident AMs nebo IMs, jsou potřebné pro rozvoj fibrózy a transcriptome přijatých versus bydliště AMs se výrazně liší . Naopak, v opakované zranění typu II alveolární epiteliální buňky indukované fibrózy model, Ly6Chi monocyte-derived non-rezidentní makrofágy disk fibrózy . V tomto čísle časopisu European Respiratory Journal, Meziani et al. identifikován Gr-1-IMs jako populace plicní makrofágy nezbytné pro rozvoj fibrózy vyvolané zářením., Pokud jste počítat, že se tři různé formy plicní fibróza zaplétat tři různé typy plicní makrofágy se nacházejí v obou alveolárních a intersticiálních prostorů jako řidiči onemocnění. Záleží tedy na umístění, původu nebo aktivačním fenotypu makrofágů?polarizace

M1/M2 byla původně definována diferenciální odpovědí makrofágů na stimulaci in vitro interferonem-γ nebo interleukinem-4 ., M1 makrofágy zprostředkovat odolnost vůči patogenům, ale také přispívají k destrukci tkáně, zatímco M2 makrofágy jsou méně toxické pro mikroby a hostitelských buněk, má anti-zánětlivé a reparační funkce , ale jsou často zapojeny v nenormální hojení rány vede k fibrózy v ledvinách, močového měchýře, jater a plic . Toto paradigma M1 / M2 však představuje extrémy spektra, zatímco makrofágy aktivované in vivo mohou získat smíšené fenotypy ., Kromě toho jsou plicní makrofágy vysoce plastové a mohou získat přechodné aktivační fenotypy namísto dosažení terminálně diferencovaných stavů .

Meziani et al. zjistil, že AMs i IMs se zvýšily po 20 týdnech po radiaci, když fibróza postupuje. IMs zobrazení silný M2 fenotyp na 20 týdnů, jak o tom svědčí up-regulace CD206, 400-násobné zvýšení v arginasa mRNA a down-regulaci M1 značky. Naproti tomu AMs vykazují smíšené fenotypy M1/M2., S využitím schopnosti klodronát je podáván do nosu poškozují oba bydliště a rekrutoval AMs versus schopnost CSF1R neutralizace specificky poškozují IMs, tato studie přesvědčivě ukázala, vyčerpání IMs týden od 15-20 post-radiační expoziční limity rozvoje zářením-indukované plicní fibrózy. Autoři také zjistili zvýšenou infiltraci makrofágů s fenotypy podobnými m2 v parenchymu plicní fibrózy vyvolané lidským zářením., Pozoruhodné je, že v co-kultura pouze systém IMs izolovaný z fibrotické plíce, ale ne AMs, by mohla vyvolat fibroblasty k produkci α-smooth muscle aktin a transformující růstový faktor-β, znaky myofibroblast diferenciace. Společně tyto údaje určují kritickou roli IMs v tomto modelu.

zapojení odlišných populací makrofágů do různých modelů plicní fibrózy může odrážet různé cesty fibrogeneze., Radiací indukované plicní fibrózy se vyvíjí v průběhu 20 týdnů a zahrnuje poškození plicního parenchymu, stejně jako alveolární prostory, zatímco intratracheální bleomycin nebo opakující se zranění typu II alveolární epitel vede k fibróze v 2-3 týdnů s poškozením pravděpodobností omezena na plicní epitel. Plicní fibróza vyvolaná bleomycinem je navíc po 28 dnech sama omezující a často se vymizí za 8-12 týdnů ., Zajímavé je, že po bleomycinu léčba monocyty neustále rozlišovat přijati do AMs, ale po vyřešení těchto monocytů odvozené AMs stále podobné tkáně-resident AMs v expresních profilů . Podobně se IMs zvyšuje během radiační indukované plicní fibrózy, což naznačuje akumulaci IMs odvozených od monocytů. Zdá se tedy, že společným tématem mohou být makrofágy spojené s patologií plicní fibrózy, které nejčastěji pocházejí z cirkulujících monocytů bez ohledu na umístění v alveolárním versus intersticiálním prostoru., Věříme, že umístění a trvání poranění jsou faktory, které ovlivňují, kde se tyto buňky nakonec hromadí v různých formách plicní fibrózy.

Pokud původ diktuje patogenezi, zvyšuje to možnost řízeného terapeuta blokováním náboru makrofágů odvozených od monocytů. CCR2 vyčerpání bylo poprvé prokázáno, že limit bleomycin-indukované fibrózy v roce 2001 a je také rozhodující pro epiteliální-zranění modelu a zářením-indukované plicní fibrózy , tak je CCL2/CCR2 magic cíl? Nemusí to být tak jednoduché., Nedávné práce v modelu interleukinu-17-závislé herpesvirus-indukované fibrózy po transplantaci kmenových buněk překvapivě ukázal, že CCR2 ztráta nemoc zhoršuje , což naznačuje značné rozdíly v fibróza související s patogen stimulační versus sterilní zranění. Kromě toho byla studie fáze 2 léčby anti-CCL2 zastavena brzy kvůli špatným výsledkům u idiopatické plicní fibrózy a neočekávaně vedla k vyšším hladinám CCL2 u pacientů., Cílení na receptor je pravděpodobně mnohem účinnější vzhledem k tomu, že CCR2 může vázat více ligandů, zatím žádné zprávy o CCR2-režie terapie plicní fibrózy existovat. Existuje však studie o dvojitém antagonistovi CCR2 / CCR5, který se provádí při fibróze jater .

identifikace IMs jako hlavního hybatele radiační indukované plicní fibrózy poskytuje nové terapeutické strategie zaměřené na CSF1R. CSF1R je také vysoce exprimován v nádorových spojené s makrofágy, které jsou myšlenka být nádor-tolerantní a imunosupresivní ., Probíhají klinické studie inhibitorů CSF1R v terapii rakoviny a lze si představit, že tato terapie byla repurposed pro radiační plicní fibrózu. Bude zajímavé sledovat, zda budoucí studium v bleomycin a epiteliální buňky zranění modely ukazují přínos těchto CSF1R neutralizace dále pomoci objasnit otázky původu a umístění. Zatímco Meziříčí et al., studie určuje význam M2-jako IMs v záření indukované plicní fibrózy, IMs jsou silně imunosupresivní, a celkové odstranění příčiny přecitlivělost na astma indukce a urychluje akutní reakce štěpu proti hostiteli v hematopoetických kmenových buněk transplantace nastavení . Při zvažování strategií vyčerpání IM jako terapeutik je tedy nutná opatrnost. Zatímco porota je“ in“, pokud jde o roli makrofágů v plicní fibróze, stále potřebujeme další výzkum, abychom pochopili, jak, kdy a kde zaměřit tyto buňky na terapeutický přínos.,

i xmlns:hwp=“http://schema.highwire.org/Journal“> Obdržel 16. ledna 2018., i xmlns: hwp= „http://schema.highwire.org/Journal“> přijato 20. února 2018.

• Copyright ©ERS 2018