KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
přesný mechanismus, kterým megestrol acetát má účinky anorexie a kachexie není znám v současné době.
Existuje několik analytických metod používaných pro odhad megestrol acetátu v plazmě, včetně plynové chromatografie-hmotnostní fragmentography (GC-MF), vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), a radioimunoesejí (RIA). Metody GC-MF a HPLC jsou specifické pro megestrol acetát a výtěžnost ekvivalentních koncentrací., Metoda RIA reaguje na metabolity megestrol acetátu a je proto nespecifická a indikuje vyšší koncentrace než metody GC-MF a HPLC. Plazmatické koncentrace jsou závislé nejen na použité metodě, ale také na střevní a jaterní inaktivaci léčiva, které mohou být ovlivněny faktory, jako je střevní motility traktu, střevní bakterie, antibiotika podávat, tělesná hmotnost, dieta a funkce jater.
hlavní cestou eliminace léčiv u lidí je moč., Když značeného megestrol acetát byl podáván lidem v dávkách 4 až 90 mg, vylučování do 10 dnů v rozmezí od 56.5% 78.4% (průměr 66.4%) a fekální exkrece se pohyboval od 7,7% na 30.3% (v průměru o 19,8%). Celková získaná částka radioaktivity se pohybovala mezi 83.1% a 94.7% (průměr 86.2%). Metabolity megestrol acetátu, které byly identifikovány v moči, představovaly 5% až 8% podané dávky. Respirační vylučování jako značeného oxidu uhličitého a ukládání tuků mohou mít představovaly alespoň část radioaktivity nebyl nalezen v moči a stolici.,
Plazmové ustáleného stavu farmakokinetika megestrol-acetátu byla hodnocena u 10 dospělých, kachektičtí pacienti se syndromem získané imunodeficience (AIDS) a nedobrovolná ztráta hmotnosti větší než 10% počáteční hodnoty. Pacienti dostávali jednorázové perorální dávky 800 mg/den perorální suspenze MEGACE po dobu 21 dnů. Údaje o plazmatické koncentraci získané v den 21 byly hodnoceny až po dobu 48 hodin po poslední dávce.
střední (±1SD) maximální plazmatická koncentrace (Cmax) megestrol acetátu byla 753 (±539) ng/ml. Průměrná plocha pod koncentrační křivkou (AUC) byla 10476 (±7788) ng × hod/ml., Střední hodnota Tmax byla pět hodin. Sedm z 10 pacientů získalo váhu za tři týdny.
kromě toho bylo 24 dospělých asymptomatických HIV séropozitivních mužských subjektů podáváno jednou denně se 750 mg perorální suspenze MEGACE. Léčba byla podána po dobu 14 dnů. Průměrné hodnoty Cmax a AUC byly 490 (±238) ng/mL a 6779 (±3048) ng × hr/ml. Střední hodnota Tmax byla tři hodiny. Průměrná hodnota Cmin byla 202 (±101) ng/ml. Průměrné procento fluktuační hodnoty bylo 107 (±40).
vliv potravy na biologickou dostupnost perorální suspenze MEGACE nebyl hodnocen.,
klinické studie
klinická účinnost perorální suspenze MEGACE byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Jeden byl multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii porovnávající megestrolacetát (MA) v dávkách 100 mg, 400 mg a 800 mg denně versus placebo u pacientů s AIDS s anorexie/kachexie a významné snížení hmotnosti., Z 270 pacientů vstoupil na studie, 195 splněny všechny kritéria zahrnutí/vyloučení, měl nejméně dvě další příspěvek základní měření hmotnosti v průběhu 12-týdenního období, nebo měl jeden příspěvek základní měření hmotnosti, ale vypadl za terapeutické selhání. Procento pacientů, získává pět nebo více liber na maximální váhový přírůstek v 12 studijních týdnů, byl statisticky významně vyšší pro 800 mg (64%) a 400 mg (57%) MA léčených skupin než u placebo skupiny (24%). Průměrná hmotnost se ve skupině léčené MA v dávce 800 mg zvýšila od začátku do posledního hodnocení za 12 týdnů studie o 7.,8 liber, 400 mg MA skupina o 4,2 kg, 100 mg MA skupina o 1,9 kg, a snížil v placebo skupině o 1,6 kg. Průměrné změny hmotnosti ve 4, 8 a 12 týdnech u pacientů hodnotitelných pro účinnost ve dvou klinických studiích jsou zobrazeny graficky. Změny ve složení těla během 12 studijních týdnů měřených bioelektrickou impedanční analýzou ukázaly zvýšení tělesné hmotnosti bez vody ve skupinách léčených MA (viz tabulka klinických studií). Kromě toho se edém vyvinul nebo zhoršil pouze u 3 pacientů.,
Větší procento MA léčených pacientů v 800 mg (89%), 400 mg (68%), a 100 mg skupina (72%), než v placebové skupině (50%), vykázaly zlepšení chuti k jídlu při posledním vyhodnocení v průběhu 12 studijních týdnů. Statisticky významný rozdíl byl pozorován mezi skupinou léčenou MA 800 mg a skupinou léčenou placebem při změně kalorického příjmu od výchozího stavu k době maximální změny hmotnosti. Pacienti byli požádáni, aby posoudili změnu hmotnosti, chuť k jídlu, vzhled a celkové vnímání pohody v průzkumu 9 otázek., Při maximální změně hmotnosti pouze 800 mg MA léčená skupina poskytla odpovědi, které byly statisticky významně příznivější pro všechny otázky ve srovnání s placebem léčenou skupinou. V průzkumu byla zaznamenána odpověď na dávku s pozitivními odpověďmi korelujícími s vyšší dávkou pro všechny otázky.
druhá studie byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie porovnávající megestrol acetát 800 mg / den oproti placebu u pacientů s AIDS s anorexií / kachexií a významnou ztrátou hmotnosti., 100 pacientů, kteří vstoupili na studium, 65 splněny všechny kritéria zahrnutí/vyloučení, měl nejméně dvě další příspěvek základní měření hmotnosti v průběhu 12-týdenního období, nebo měl jeden příspěvek základní měření hmotnosti, ale vypadl za terapeutické selhání. Pacienti ve skupině léčené MA v dávce 800 mg měli statisticky významně větší nárůst průměrné maximální změny hmotnosti než pacienti ve skupině s placebem. Od výchozího stavu do týdne studie 12, průměrná hmotnost se zvýšila o 11,2 kg v MA-léčené skupině a se snížil o 2,1 liber v placebové skupině., Změny ve složení těla měřené bioelektrickou impedanční analýzou ukázaly zvýšení hmotnosti bez vody ve skupině léčené MA (viz tabulka klinických studií). Ve skupině léčené MA nebyl hlášen žádný edém. Větší procento pacientů léčených MA (67%) než pacientů léčených placebem (38%) vykazovalo zlepšení chuti k jídlu v posledním hodnocení během 12 studijních týdnů; tento rozdíl byl statisticky významný. Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami v průměrné kalorické změně nebo v denním kalorickém příjmu v době maximální změny hmotnosti., Ve stejné 9-otázka průzkumu, na které se odkazuje v první studii pacientů posouzení změny hmotnosti, chuť k jídlu, vzhled a celkové vnímání pohody ukázala zvýšení průměrné skóre v MA-léčených pacientů ve srovnání s placebem.
V obou studiích statisticky významné rozdíly byly pozorovány mezi skupinami s ohledem na laboratorní abnormality, nové oportunní infekce, počet lymfocytů, T4 počítá, T8 počítá, nebo kožní reaktivita testů (viz NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Toxikologie Zvířat
dlouhodobé léčby přípravkem MEGACE může zvýšit riziko respirační infekce. Trend k větší frekvenci respiračních infekcí, snížený počet lymfocytů, zvýšený počet neutrofilů byla pozorována ve 2-leté studie chronické toxicity/karcinogenity megestrol-acetátu prováděné na potkanech.