5. 1 Farmakodynamické vlastnosti
mechanismus účinku.
Finasterid je konkurenční a specifický inhibitor typu II 5α-reduktázy, se kterým pomalu tvoří stabilní enzymový komplex. Obrat z tohoto komplexu je extrémně pomalý (T1 / 2 ~ 30 dní). Finasterid nemá žádnou afinitu k androgen receptor a nemá androgenní, antiandrogenní, estrogenní, antiestrogenní, nebo gestagenní účinky., Inhibice tohoto enzymu blokuje periferní konverzi testosteronu na androgen dihydrotestosteron (DHT), což vede k významnému poklesu koncentrací DHT v séru a tkáni. Finasterid produkuje rychlé snížení koncentrace DHT v séru a dosahuje významné potlačení během 24 hodin po podání.
vlasové folikuly obsahují typ II 5α-reduktázu. U mužů se ztrátou vlasů mužského vzoru obsahuje plešatá pokožka hlavy miniaturizované vlasové folikuly a zvýšené množství DHT. Podávání finasteridu snižuje u těchto mužů koncentraci DHT v pokožce hlavy a v séru., Kromě toho muži s genetickým nedostatkem typu II 5α-reduktázy netrpí ztrátou vlasů mužského vzoru. Tyto údaje a výsledky klinických studií potvrzují, že finasterid inhibuje proces zodpovědný za miniaturizaci pokožku hlavy vlasové folikuly, což vede k obrácení plešatějící proces.
farmakodynamika.
Finasterid nemá žádný vliv na hladiny cirkulujícího kortizolu, estradiolu, prolaktinu, štítné žlázy stimulující hormon, nebo tyroxin, ani to ovlivnit profil plazmatických lipidů (např., celkový cholesterol, lipoproteiny s nízkou hustotou, lipoproteiny s vysokou hustotou a triglyceridy) nebo kostní minerální hustota. Ve studiích s finasteridem nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Gonadotropin uvolňující hormon (GnRH) stimulované hladiny LH nebo FSH nebyly změněny, což naznačuje, že regulační kontrola hypotalamus-hypofýza-testiularaxe nebyla ovlivněna. U mužů léčených finasteridem 1 mg/den po dobu 48 týdnů nebyl žádný vliv na parametry spermatu.,
Zdálo se, že Finasterid inhibuje jak metabolismus steroidů C19, tak C21, a proto se zdá, že má inhibiční účinek na aktivitu 5α-reduktázy jaterního i periferního typu II. Metabolity DHT v séru androstendiol glukuronid a androsteron glukuronid bylytaké významně sníženy. Tento metabolický vzorec je podobný jako u jedinců s genetickou deficiencí Typu II 5-alfa-reduktázy, kteří mají výrazně snížené hladiny DHT a kteří netrpí mužský vzor vypadávání vlasů.
klinické studie.,
účinnost finasteridu byla prokázána u mužů (88% Kavkazské) s mírnou až středně androgenní alopecie (mužské vzor vypadávání vlasů) mezi 18 a 41 let. Byly provedeny tři dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie trvající 12 měsíců. Dva primární koncové body byly počet vlasů a pacient self assessment; dva sekundární koncové body byly vyšetřovatel hodnocení a hodnocení fotografií. Tyto tři studie byly provedeny u 1879 mužů s mírnou až středně těžkou, ale ne úplnou ztrátou vlasů., Dvě studie zahrnovaly muže s převážně mírnou až středně těžkou ztrátou vlasů na vrcholu (n = 1 553). Třetí zapsaní muži, kteří mají mírnou až středně těžkou ztrátu vlasů v přední oblasti midscalp s nebo bez vrcholového plešatění (n = 326).
dvě studie o plešatosti vrcholu.
Z mužů, kteří dokončili prvních 12 měsíců dvě vrchol plešatost hodnocení, 1,215 zvolen, aby i nadále v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 12 měsíců, prodloužení studia., Bylo 547 mužů, kteří dostávali Finasterid jak pro počáteční studii, tak pro první prodloužení (do 2 let léčby) a 60 mužů užívajících placebo ve stejném období. Prodlužovací studie pokračovaly po dobu dalších 3 let, přičemž do pátého roku studie vstoupilo 323 mužů na finasteridu a 23 na placebu.
aby bylo možné vyhodnotit účinek přerušení léčby, bylo 65 mužů, kteří dostávali Finasterid po dobu prvních 12 měsíců, po nichž následovalo placebo v prvním 12měsíčním období prodloužení., Někteří z těchto mužů pokračoval v další rozšíření studie a byli převedeni zpět na léčbu finasterid, s 32 muži vstupuje do pátého roku studia. Nakonec bylo 543 mužů, kteří dostávali placebo za prvních 12 měsíců, po nichž následoval Finasterid v prvním 12měsíčním období prodloužení. Někteří z těchto mužů pokračoval v další rozšíření studií užívajících finasterid, s 290 mužů vstupuje do pátého roku studia (viz Obrázek 1).
počet vlasů byl hodnocen fotografickým zvětšením reprezentativní oblasti aktivního vypadávání vlasů., V těchto dvou studiích u mužů s vrchol plešatost, významné zvýšení počtu vlasy byly prokázány v 6 a 12 měsíců u mužů léčených přípravkem finasterid, zatímco významná ztráta vlasů od výchozích hodnot byla prokázána u pacientů léčených placebem. Po 12 měsících bylo 107 vlasy rozdíl od placeba (p < 0.001, finasterid vs placebo ) v 1 palcový průměr kruhu (5.1 cm2).
Vlasy hrabě byl udržován v těch mužů užívajících finasterid po dobu až 2 let, což má za následek 138 vlasy, rozdíl mezi léčebnými skupinami (p < 0.,001, Finasterid vs placebo) ve stejné oblasti. U mužů léčených přípravkem finasterid, maximální zlepšení počtu vlasů ve srovnání s výchozí hodnotou bylo dosaženo během prvních dvou let, a vlasy hrabě byla zachována výše základního během 5 let studií. Rozdíl mezi léčebnými skupinami i nadále zvyšovat v průběhu studia, což má za následek 277 vlasy rozdíl (p < 0.001, finasterid vs placebo ) na 5 let., Tedy, ve srovnání s výchozí hodnotou, vypadávání vlasů nepostupovala dále u většiny mužů léčených přípravkem finasterid, v kontrastu, vypadávání vlasů se postupně zhoršila ve všech mužů ve skupině s placebem (viz Obrázek 1).
Pacienti, kteří přešli z placeba na finasterid (n = 426 hodnocených mužů) snížení počtu vlasů na konci původní 12 měsíční placebem období, následuje zvýšení počtu vlasů po 1 roku léčby přípravkem finasterid., Tento nárůst počtu vlasů byl menší (56 chlupů nad původní výchozí hodnotou) než nárůst (91 chlupů nad původní výchozí hodnotou) pozorovaný po 1 roce léčby u mužů původně randomizovaných na finasterid. Ačkoli zvýšení počtu vlasů, relativní, když byla terapie zahájena, byla srovnatelná mezi těmito dvěma skupinami, vyšší absolutní vlasy počítat bylo dosaženo u pacientů, kteří byly zahájeny léčby přípravkem finasterid v úvodní studii. Tato výhoda byla zachována po dobu 5 let studií., Změna léčby z finasteridu na placebo (n = 48 hodnotitelných mužů) na konci počátečních 12 měsíců vedla k obrácení nárůstu počtu vlasů o 12 měsíců později, po 24 měsících (viz Obrázek 1).
po 12 měsících mělo 58% mužů ve skupině s placebem další vypadávání vlasů (definované jako jakékoli snížení počtu vlasů od výchozího stavu) ve srovnání se 14% mužů léčených finasteridem. U mužů léčených po dobu až 2 let, 72% mužů, ve skupině s placebem, prokázala, vypadávání vlasů, ve srovnání se 17% mužů, léčených přípravkem finasterid., Na 5 let, 100% mužů, ve skupině s placebem, prokázala, vypadávání vlasů, ve srovnání s pouze 35% mužů, léčených přípravkem finasterid.
Pacient sebehodnocení byla získána při každé návštěvě kliniky od sebe podávat dotazník, který zahrnoval otázky týkající se jejich vnímání růst vlasů, vypadávání vlasů a vzhled. Toto sebehodnocení prokázala zvýšení množství vlasů, snížení vypadávání vlasů, a zlepšení vzhledu u mužů léčených přípravkem finasterid. Celkové zlepšení ve srovnání s placebem bylo zaznamenáno již za 3 měsíce (p < 0.,05), s pokračujícím zlepšováním po dobu 5 let.
hodnocení vyšetřovatele bylo založeno na stupnici 7 bodů, která hodnotila zvýšení nebo snížení vlasů na pokožce hlavy při každé návštěvě pacienta. Toto posouzení prokázalo výrazně větší zvýšení růstu vlasů u mužů léčených pomocí finasteridu ve srovnání s placebem již za 3 měsíce (p < 0.001). Po 12 měsících vyšetřovatelé hodnotili 65% mužů léčených finasteridem jako zvýšení růstu vlasů ve srovnání s 37% ve skupině s placebem., Po 2 letech vyšetřovatelé hodnotili 80% mužů léčených finasteridem jako zvýšení růstu vlasů ve srovnání se 47% mužů léčených placebem. Po 5 letech vyšetřovatelé hodnotili 77% mužů léčených finasteridem jako zvýšení růstu vlasů ve srovnání s 15% mužů léčených ve skupině s placebem.
nezávislý panel jmenovitý standardizované fotografie hlavy v zaslepeným způsobem na základě zvýšení nebo snížení skalp vlasy, za použití stejných 7 bodové stupnici jako vyšetřovatel hodnocení., Po 12 měsících mělo 48% mužů léčených finasteridem nárůst ve srovnání se 7% mužů léčených placebem. Po 2 letech bylo prokázáno zvýšení růstu vlasů u 66% mužů léčených finasteridem ve srovnání se 7% mužů léčených placebem. Po 5 letech bylo prokázáno zvýšení růstu vlasů u 48% mužů léčených finasteridem ve srovnání s 6% mužů léčených placebem. Na základě tohoto hodnocení bylo 10% mužů léčených finasteridem po dobu 5 let hodnoceno jako ztráta vlasů ve srovnání se 75% mužů ve skupině s placebem., Tyto výsledky ukazují, že 90% mužů, léčených přípravkem finasterid měl žádné další viditelné progrese vypadávání vlasů, ve srovnání s 25% mužů, léčených placebem, a to na základě hodnocení buď žádné změny nebo zvýšený růst vlasů.
v jedné ze dvou studií vrcholové plešatosti byli pacienti dotazováni na růst vlasů v těle. Zdá se, že Finasterid neovlivňuje vlasy na těle.
studie o vypadávání vlasů v přední oblasti střední pokožky hlavy.,
studium 12 měsíců, navržen tak, aby posoudila účinnost finasteridu u mužů s vypadávání vlasů v přední polovině hlavy oblasti, rovněž prokázala významné zvýšení počtu vlasů ve srovnání s placebem. Zvýšení počtu vlasů bylo doprovázeno zlepšením sebehodnocení pacienta, hodnocení vyšetřovatele a hodnocení na základě standardizovaných fotografií. Počet vlasů byl získán v oblasti přední střední pokožky hlavy a nezahrnoval oblast bitemporální recese nebo přední vlasové linie.
Fototrichogramová studie.,
48 týdenní, placebem kontrolované studii navržené ke zhodnocení účinku finasteridu na fáze cyklu růstu vlasů (růstové fázi a klidové fázi ) na vrchol plešatost zapsal 212 mužů s androgenní alopecie. Na začátku a 48 týdnech byl celkový počet vlasů telogen a anagen získán v cílové oblasti pokožky hlavy 1 cm2. Léčba přípravkem finasterid vedly k zlepšení v anagenní vlasy počítá, zatímco muži ve skupině s placebem ztratil anagenní vlasy. Ve 48 týdnech vykazovali muži léčeni finasteridem čisté zvýšení celkového počtu a anagenní počet vlasů 17 (p < 0.,001) a 27 chlupů (p < 0, 001) ve srovnání s placebem. Tento nárůst v anagenní vlasy počítat, v porovnání s celkovými vlasy počítat, vedla k celkovému zlepšení v anagenní do telogenní poměru 47% (p < 0.001) ve 48. týdnu u mužů léčených pomocí finasteridu ve srovnání s placebem.
souhrn klinických studií.
klinické studie byly provedeny u mužů ve věku 18 až 41 let s mírným až středně závažným stupněm androgenetické alopecie., Klinické zlepšení bylo patrné již za 3 měsíce u pacientů léčených přípravkem finasterid a vedlo k čistému nárůstu vlasů počítat a opětovný růst vlasů. V klinických studiích po dobu až 5 let léčba finasteridem zabránila další progresi vypadávání vlasů pozorované ve skupině s placebem. Obecně se rozdíl mezi léčivými skupinami během 5 let studií stále zvyšoval. Nebyly provedeny žádné studie porovnávající Finasterid s jinými léky na androgenetickou alopecii.
etnická analýza klinických údajů.,
V kombinované analýze dvou studií na vrchol plešatost, tím vlasy počítat změny od výchozí hodnoty byly 91 vs -19 chloupky (finasterid vs placebo) u Bělochů (n = 1,185), 49 vs -27 chloupky mezi Severní Američtí Černoši (n = 84), 53 vs -38 chloupky mezi Asiaty (n = 17), 67 vs 5 chloupky mezi North American Hispánci (n = 45) a 67 vs -15 chloupky mimo jiné etnické skupiny (n = 20). Vlastní hodnocení pacienta ukázalo zlepšení napříč rasovými skupinami s léčbou finasteridem, s výjimkou uspokojení čelní vlasové linie a vrcholu u severoamerických černochů, kteří byli celkově spokojeni.,
sexuální funkce dotazník byl samostatně podáván u pacientů, které se účastní dvě vrchol plešatost zkoušky k detekci jemnější změny v sexuální funkce. Ve 12. měsíci byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve prospěch placeba ve 3 ze 4 domén (sexuální zájem, erekce a vnímání sexuálních problémů). V otázce celkové spokojenosti se sexuálním životem však nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl.
studie u žen.,
Absence účinnosti byla prokázána u postmenopauzálních žen s androgenní alopecií, které byly léčeny přípravkem finasterid v 12 měsíční, placebem kontrolované studii (n = 137). Tyto ženy neprokázaly žádné zlepšení vlasů počítat, pacient sebehodnocení, hodnocení zkoušejícím nebo hodnocení na základě standardizovaných fotografií, ve srovnání s placebem (viz Bod 4.1 Terapeutické Indikace).