V 18. století v Evropě, neštovice byl rozšířený, tvrdí, odhadem 400 000 životů ročně, včetně pěti vládnoucí panovník. Vědci odhadují, že na tuto nemoc zemřelo 20% až 60% všech infikovaných osob a 80% infikovaných dětí. Přeživší často měli určitý stupeň trvalého zjizvení s řadou jedinců, kteří ztratili rty, nos, nebo ušní tkáň., Neštovice také způsobily zjizvení rohovky a byly zodpovědné za jednu třetinu veškeré slepoty.
časní učenci uznali, že přeživší neštovice se stali imunními vůči nemoci. Již v roce 1000 CE začali čínští léčitelé naočkovat pacienty poškrábáním hmoty z bolesti neštovic a vyfukováním práškového materiálu do nosu zdravého pacienta.
Očkování, nejčasnější forma očkování a v tomto případě označovány jako variolation (k ochraně proti viru varioly), byla zavedena do Evropy a Severní Ameriky v 18.století., Během této doby byl postup běžně prováděn třením práškových neštovicových strupů nebo tekutiny z pustul do povrchových škrábanců vytvořených v kůži zdravého jedince. Pacient by vyvinul pustuly identické s puchýřky způsobenými neštovicemi, ale obvykle by to mělo za následek méně závažné onemocnění. Variolace však nebyla bez rizika, protože variolované osoby mohly trpět neštovicemi samotné nebo se nakazit jinou chorobou neúmyslně přenesenou postupem, jako je syfilis.,
v roce 1757 byl jedním z tisíců dětí léčených variolací osmiletý Edward Jenner. Jako chlapec měl Jenner silný zájem o vědy a přírodu, což ho vedlo ke studiu medicíny, chirurgie a dokonce i zoologie. Nakonec se usadil ve venkovské Anglii, mimo Londýn, a začal praktikovat medicínu.
v rámci své praxe Jenner provedl variaci na své pacienty. V tomto venkovském prostředí se dozvěděl, že dairymaids a další jedinci, kteří se nakazili kravskými neštovicemi, drobné infekce poznamenán několika puchýřky, později smlouvu neštovice.,Poznamenal také, že nemohl úspěšně naočkovat takové osoby neštovicemi. Zmínku této souvislosti Jenner k závěru, že kravskými neštovicemi nejen chráněn proti neštovicím, ale může být také přenášen z jedné osoby na druhou, jako úmyslné mechanismus ochrany.
V květnu 1796 se Jenner setkal s mladou dairymaid, Sarah Nelms, která měla čerstvé léze kravských neštovic. Pomocí materiálu z jejích lézí Jenner naočkoval Jamese Phippse. Dítě vyvinulo mírnou horečku a ztratilo chuť k jídlu, ale po deseti dnech byl v dobré náladě., V červenci Jenner znovu naočkoval chlapce, tentokrát s čerstvými neštovicemi. Žádná nemoc se nevyvinula a Jenner dospěl k závěru, že ochrana byla úplná. Dnes víme, že po infekci virem cowpox získala infikovaná osoba schopnost rozpoznat podobný virus neštovic z jeho podobně tvarovaných antigenů a byla schopna se proti němu účinněji bránit.