PŮVODNÍ ČLÁNEK,
Dvacet pět miligramů klomifen citrát představuje pozitivní vliv na léčbu mužské nedostatek testosteronu – prospektivní studie
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazílie
Korespondence,
ABSTRAKT
ÚVOD: Muž nedostatek testosteronu je spojena s špatné sexuální funkce a kvalitu života (QoL)., Cílem této studie bylo zjistit, zda denní dávka 25 mg klomifen citrát (CC) je účinný při stimulaci endogenní produkce testosteronu cestu a řešit použitelnost tohoto léku jako terapeutické možnosti u symptomatických hypogonadismu.
materiály a metody: jednalo se o prospektivní studii. Pro příjem CC byli vybráni muži s nízkou sexuální touhou a hladinami testosteronu (T) pod 400 ng/dL. Byly získány vzorky krve pro stanovení výchozích měření sérového T, estradiolu, LH, lipidového profilu a glukózy v plazmě nalačno., Každý pacient byl léčen denní dávkou 25 mg CC po dobu nejméně 3 měsíců. Pacienti byli dotázáni, zda se u nich vyskytly nežádoucí účinky související s užíváním CC a zda došlo ke zlepšení jejich sexuálního profilu. Spárované vzorky T-test byl použit k analýze odpovědí na terapii.
výsledky: naše kohorta se skládala ze 125 mužů s hypogonadismem a nízkým libido. Průměrný věk byl 62 let (±11,1 roku). Hladiny T v séru se pohybovaly od 309 ng / dL (výchozí hodnota, průměrná hodnota) do 642 ng/dL (3 měsíce po zahájení CC, průměrná hodnota) (p < 0, 001)., Hladiny cholesterolu v séru se pohybovaly od 197 do 186 mg / dL (p = 0, 003). Při porovnávání HDL-cholesterolu, triglyceridů, glukózy v plazmě nalačno a prolaktinu nebyly statisticky významné rozdíly. Všichni muži hlásili zlepšení skóre QoL po léčbě. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky.
závěry: CC byl účinný při stimulaci endogenní produkce testosteronu. Po třech měsících léčby byla ověřena nižší hladina celkového cholesterolu., Tento lék by měl být považován za terapeutickou možnost u některých pacientů se symptomatickou mužské nedostatek testosteronu.
Klíčová slova: Hypogonadismus; Clomiphene; Výsledek Léčby
ÚVOD
Muž nedostatek testosteronu je syndrom spojený s hormonální profil změny, které negativně ovlivňuje libido, sexuální funkce, náladu, chování, svalové hmoty a hustoty kostní tkáně (1)., Ve skutečnosti byl nedostatek testosteronu zapojen do poklesu kvality erekce, ztráty libida, osteoporózy, přibývání na váze, svalové slabosti, snížené libové tělesné hmotnosti, diabetes mellitus a kognitivních změn (2). Snížení sérového testosteronu (T) může být způsobeno primárním selháním varlat (3) a/nebo dysfunkcí osy hypotalamus-hypofýza (4). Tento nedostatek u stárnoucích mužů je spojen se zvýšenou tělesnou hmotností, tukovou tkání a estrogeny v důsledku periferní přeměny T na estradiol (5)., Mechanismus negativní zpětné vazby z přebytku estradiolu vede k paradoxně nízké sekreci LH (luteinizačního hormonu) z hypofýzy navzdory fyziologicky nízké hladině T (1).
v Současné době, nejběžnější léčba symptomatické mužské nedostatek testosteronu je T terapie s různými transdermální, perorální a injekční metody doručení. Hlavním účelem náhrady T je dosáhnout normálního rozmezí hladin T séra a získat pozitivní účinek na stížnosti., Tato léčba však může být spojena s podrážděním kůže, gynekomastií, něžností bradavek, atrofií varlat a poklesem počtu spermií (5). T náhrada způsobuje potlačení osy hypotalamus-hypofýza-gonadální prostřednictvím mechanismu negativní zpětné vazby (1,6). Nízké hladiny hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) zase dále snižují produkci luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) hypofýzou. Nízké hladiny LH se promítají do nízké produkce T Leydigovými buňkami ve varlatech., Snížení FSH by mohlo vést k potlačení spermatogeneze (1).
fyziologická inhibice sekrece hypofyzárního gonadotropinu u mužů T je zprostředkována hlavně aromatizací na estrogen, který inhibuje hypotalamickou sekreci GnRH. Klomifen citrát je slabý antagonista estrogenových receptorů, a proto může být považován za selektivní modulátor estrogenových receptorů., Soutěží s estradiolem pro estrogenové receptory na úrovni hypotalamu a blokuje normální mechanismus negativní zpětné vazby cirkulujícího estradiolu na hypotalamu, což zabraňuje estrogenu v omezení produkce GnRH. Zvýšení hladiny GnRH pak stimuluje hypofýzu k uvolnění více FSH a LH, což vede ke zvýšení produkce spermií a T varlat (7-9).
omezený počet publikací prokázal účinnost CC při léčbě mužského hypogonadismu i mužské neplodnosti (1,10,11)., Přestože byla hlášena biochemická odpověď pacientů s mužským hypogonadismem na CC, existuje jen velmi málo údajů o subjektivních výsledcích mužů léčených CC pro hypogonadismus (4).
cílem této studie bylo zjistit, zda denní dávka 25 mg klomifen citrát je účinný při stimulaci tohoto endogenního T způsobu výroby (prostřednictvím zvýšení úrovně T v séru) a při zlepšování příznaky hypogonadismu (subjektivní reakce).,
MATERIALD A METODY,
Naše kohorta, z jednoho centra pouze, se skládala z muže s nízkou sexuální touhy, nízké, normální, T (definované jako sérová celkem T mezi 300 a 400 ng/dL) nebo pod normální T (definované jako sérová celkem T < 300 ng/dL) a normální hladiny LH. Hladiny sérového celkového T byly měřeny v ranních vzorcích krve automatizovanou chemiluminiscenční imunoassay kit (Centaur®, Siemens). Pokud si pacient stěžoval na snížení libida a vykazoval nízké hladiny testosteronu, opakoval T, LH, lipidový profil, glukózu nalačno a prolaktin., Muži s nad normálními hladinami LH, což naznačuje primární selhání varlat, nebyla nabídnuta léčba CC. Muži, kteří prezentovány s abnormální hladiny PSA (PSA ≥ 2.5 ng/mL u mužů ve věku ≤ 55 let nebo PSA ≥ 4 ng/mL u mužů ve věku > 55 let) byly také vyloučeny. Dalšími kritérii vyloučení byly předchozí tromboembolické příhody, klinické podezření na prsní neoplasii a/nebo neschopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas. Rozhodnutí o léčbě pacientů s CC bylo ponecháno na uvážení urologa a volby pacienta po projednání možností léčby., Byly hlášeny jakékoli abnormální fyzické nálezy.
každý pacient byl léčen denní dávkou 25 mg klomifen citrátu a následoval prospektivně. Při každém hodnocení (každé 3 měsíce) museli odpovědět na otázku globálního hodnocení léčby (zlepšila tato léčba vaše příznaky na základě sexuálních stížností? – libido a erekce). Všichni pacienti byli na léky po dobu nejméně 3 měsíců. Naše střední sledování bylo 6 měsíců. Pokud měl pacient v té době nějaké T zlepšení, zůstali pod léčbou neomezeně dlouho, ale pokud nedošlo k žádné reakci, zastavili drogu., Stejná laboratorní měření byla provedena každé 3 měsíce poté.
Statistická analýza byla provedena pomocí SPSS® s hodnotami P < 0.05 považovanými za statisticky významné. Byly také hlášeny střední a standardní odchylky studovaných proměnných. Studentův t test byl použit k porovnání pre a post léčebných prostředků séra T a dalších proměnných. Pacienti byli rozvrstveni podle svého věku, aby mohli analyzovat výsledky léčby. Analýza rozptylu (ANOVA) byla použita k porovnání více než dvou prostředků současně., Chi čtvercový test byl použit k analýze subjektivních výsledků (globální otázka hodnocení: ano nebo ne) podle věku pacienta.
etické schválení studie bylo získáno v souladu s našimi místními institucionálními požadavky a písemný informovaný souhlas byl získán od všech subjektů.
hlavním výsledkem tohoto článku je změna hladiny T po podání klomifen-citrátu hypogonadálním mužům., V této studii, biochemické účinnost je definována jako zvýšení sérového T na polovině normálního rozmezí (nad 500 ng/dL; normální rozmezí 206 ng/dL – 1200 ng/dL, chemiluminiscenční imunoanalýza – Centaur®, Siemens).
výsledky
naše kohorta se skládala ze 125 mužů s hypogonadismem s nízkým normálním nebo pod normálním T a nízkým nebo normálním LH spojeným se stížností na ztrátu nebo snížení libida. Pacienti byli prospektivně zařazeni od ledna 2008 do prosince 2009. Průměrný věk byl 62 let (±11,2 let). T v séru se pohybovala v rozmezí 310.27 ± 95.96 ng/dL (základní) 669.03 ± 239.,68 ng / dL (3 měsíce po zahájení CC) (p < 0, 001) (Obrázek-1). Tím sérového cholesterolu pohybovala v rozmezí od 197.50 ± 39.03 mg/dL (základní) 187.35 ± 37.48 mg/dL (3 měsíce po CC zahájení) (p = 0,001). Při porovnávání HDL-cholesterolu, triglyceridů, glukózy v plazmě nalačno a prolaktinu (Tabulka-1) nebyly statisticky významné rozdíly.,
Šedesát osm procent pacientů (n = 85) měl pozitivní odpověď pro Globální Posuzování Otázku (tato léčba zlepšit vaše příznaky založené na sexuální stížnosti?). Průměrné zvýšení sérového T bylo vyšší u pacientů, kteří měli pozitivní odpověď na otázku globálního hodnocení.
objektivní a subjektivní odpovědi závisely především na věku pacienta. Čím mladší byl pacient, tím větší bylo zvýšení sérového T (Tabulka-2) a šance na pozitivní skóre QoL. Průměrné zvýšení sérového T bylo 465, 4 ng / dL, 351, 9 ng/dL a 288.,7 ng / dL u pacientů ve věku 30 až 50 let (n = 22), 51 až 70 let (n = 77) a ≥ 71 let (n = 26). Průměrné zvýšení sérového T u mladších pacientů (30 až 50 let) bylo statisticky vyšší než průměrné zvýšení u starších pacientů (např. 51 až 70 let, p = 0.04; ≥ 71 let, p = 0.006) (Obrázek-2).
během studovaného období nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Šest pacientů (5%) si stěžovalo na něhu bradavek. Tato stížnost přetrvávala po celé léčbě u některých pacientů a u jiných spontánně zmizela.,
diskuse
světová populace roste a stárne. V dnešní době již neexistují žádné pochybnosti o tom, že staří muži mají pokles sérových hladin testosteronu. Hypogonadismus u stárnoucích mužů vede k trvalému poklesu hladin testosteronu rychlostí 1% ročně po věku 40 let (12). Existuje inverzní vztah mezi nízkou hladinou testosteronu v séru a přítomností sexuálních stížností. Je důležité zdůraznit, že diagnostika hypogonadismu závisí na laboratorního dat (snížená nebo nízká normální testosteron) a klinických symptomů (13).,
ve skutečnosti Jsme přesvědčeni, že více než 20% pacientů starších než 60 let přítomny známky a příznaky hypogonadismu. Wu et al. nedávno bylo zjištěno 17% symptomatického hypogonadismu (celkový testosteron méně než 320 ng/dL) u populace 3369 mužů ve věku 40 až 79 let (14). Tito hypogonadičtí pacienti mají stížnosti na náladu, paměť, zhoršené fyzické aktivity, slabost, snížené libido a erektilní dysfunkci (15,16).
terapie testosteronem byla indikována k léčbě ztráty libida a erektilní dysfunkce u hypogonadálních mužů., Cílem terapie testosteronem je udržení fyziologických hladin tohoto hormonu. Hrubé kvantování minimální výše celkového testosteronu nezbytné pro noční erekce je uvedeno, že 200 ng/dL celkového testosteronu byla adekvátní pro maximální reakci (17). Na ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) vyplývá, že hodnoty celkového T pod 200 ng/dL představují hypogonadismus a měly by být léčeni (15) a mužů s T úrovni mezi 200 ng/dL a 400 ng/dL může zažít terapeutický proces z T doplněk., Navzdory skutečnosti, že terapie T napodobuje normální sekreci cirkadiánního hormonu, je obecně úspěšná.
klomifen citrát (CC) je perorálně podávané, nesteroidní ovulační léčivo, které se obvykle používá při léčbě ženské neplodnosti. Tento lék má estrogenní a antiestrogenní vlastnosti a zvyšuje steroidogenezi (18). CC bylo prokázáno, že zvýšení úrovně T v normální a impotentní hypogonadální mužů, což pravděpodobně odráží prvenství estrogen přes T ve zpětné nařízení mužských pohlavních žláz., V malé, dvojitě slepé, placebem kontrolované, zkřížené studii clomiphene proti placebu u impotentních mužů se sekundární hypogonadismus, Guay et al. pozoroval významný vzestup T s klomifenem (19). Tenover et al. také bylo zjištěno zlepšení sérových hladin T u skupiny deseti mužů užívajících chronickou CC (6). Odvolání CC v léčbě funkční hypogonadotropním hypogonadismu u mužů spočívá v obnovení fyziologické hypotalamus-hypofýza-gonadální zpětnou vazbu nařízení a funkce (20). Guay et al., měl dobré výsledky nad libido a erekce, když jejich 173 pacientů používá 50mg 3 krát týdně. Sedmdesát pět procent mělo zlepšení erektilní funkce a 39% se vrátilo k normální sexuální funkci (21). Nicméně korekce deficitu testosteronu může mít další příznivé účinky. Mohou zahrnovat zvýšení energie a pohody, stejně jako prevenci anémie nebo úbytku kostní hmoty v závislosti na závažnosti hypogonadismu., Pokud pacient nemůže udržet jejich hladiny testosteronu v normálním rozmezí po klomifen je přerušena, trvalé substituční s intramuskulární injekce, transdermální náplasti nebo gely by měly být považovány za (21).
v našem pokusu jsme použili nízkou perorální denní dávku klomifen citrátu (25 mg) u 125 mužů s průměrným věkem 62 let. Všichni pacienti měli nízkou normální nebo nižší normální hladinu T a všichni si stěžovali na snížení nebo ztrátu libida. Byli zapsáni a sledováni prospektivně. Hladiny T po léčbě se zvýšily v průměru o 115%., Objektivní i subjektivní odpovědi byly u mladších pacientů působivější. Vzhledem k tomu, že clomifen působí na centrální osy, nakonec stimuluje produkci testosteronu ve varlatech, mladý muži by mohli mít prospěch více než starší, teoreticky tím, že hlavní testikulární buňky rezervy.
v této studii jsme nepoužili ověřený dotazník QoL. To představuje omezení. Otázka globálního hodnocení by však mohla poskytnout některé informace o subjektivní odpovědi na léčbu. Navíc naše průměrné sledování bylo pouze 6 měsíců (krátkodobé sledování)., Další studie jsou potřebné k posouzení dlouhodobých výsledků, pokud jde o použití klomifen citrátu při léčbě nedostatku testosteronu u mužů.
závěry
naše údaje ukázaly, že denní dávka 25mg klomifen citrátu byla účinná při stimulaci endogenní produkce T v krátkém sledování. Na druhé straně byly po 3 měsících léčby ověřeny nižší hladiny celkového cholesterolu. Objektivní i subjektivní reakce na CC závisely převážně na věku pacienta: čím mladší byl pacient, tím větší bylo zvýšení sérového T a šance na pozitivní skóre QoL., Během studovaného období nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Tento lék by měl být považován za terapeutickou možnost u pacientů se symptomatickým nedostatkem testosteronu u mužů.
střet zájmů
Žádný deklarovaný.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ‚ Donnell AB, McKinlay JB: vztah mezi hladinami libida a testosteronu u stárnoucích mužů. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson, L, Porter JC, Parker CR Jr, Drobné CS: Leydigovy buňky, čísla, denní produkci spermií, a sérový gonadotropin úroveň ve stárnutí mužů. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: Clomiphene citrát a testosteron gel substituční terapie pro mužské hypogonadismu: účinnost a náklady na léčbu. J Sex Med. 2010; 7 (1 Pt 1): 269-76.
6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: nesprávné pojmenování pro skutečnou klinickou entitu. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: Úplný zvrat v dospělosti izolované hypogonadotropním hypogonadismem klomifen citrátem. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.,: Farmakologický přehled selektivních modulátorů estrogenových receptorů. Aktualizace Hum Reprad. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: účinky normálního stárnutí na reakci hypofyzárně-gonadální osy na chronický clomiphene správy u mužů. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Select pacienti s hypogonadotropním hypogonadismem mohou reagovat na léčbu klomifen-citrátem. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore longitudinální studie stárnutí: podélné účinky stárnutí na celkové hladiny testosteronu v séru a volné u zdravých mužů. Baltimore longitudinální studie stárnutí. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, den AG, Morales A: spolehlivost klinického a biochemického hodnocení symptomatického hypogonadismu s pozdním nástupem: může být proveden případ pro 3měsíční terapeutickou studii? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Testosteronová terapie u dospělých mužů se syndromy nedostatku androgenu: směrnice klinické praxe Endokrinní společnosti. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum v: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: použití klomifen citrátu zvrátit předčasné andropause sekundární ke zneužívání steroidů. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ: účinek zvyšování endogenních hladin testosteronu u impotentních mužů se sekundárním hypogonadismem: dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s klomifen citrátem. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: idiopatický hypogonadotropní hypogonadismus u mužského běžce je obrácen klomifen citrátem. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomiphene zvyšuje hladiny testosteronu u mužů se sekundárním hypogonadismem a erektilní dysfunkcí: kdo má a nemá prospěch? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.