Abstrakt
Kyslík (O2) je život nezbytné, ale jako lék, který má maximální pozitivní biologické výhody a doprovodné účinky toxicity. Kyslík je terapeutický pro léčbu hypoxémie a hypoxie spojené s mnoha patologickými procesy. Patofyziologické procesy jsou spojeny s zvýšené hladiny hyperoxie-indukovaná reaktivní O2 druhy (ROS), které mohou snadno reagovat s okolními biologických tkání, poškození lipidů, proteinů a nukleových kyselin., Ochranná antioxidační obrana může být ohromena ROS vedoucí k oxidačnímu stresu. Aktivované alveolární kapilární endotel je charakterizován zvýšenou přilnavostí způsobující akumulaci buněčných populací, jako jsou neutrofily, které jsou zdrojem ROS. Zvýšené hladiny ROS způsobují hyperpermeabilitu, koagulopatii a ukládání kolagenu, stejně jako další nevratné změny, ke kterým dochází v alveolárním prostoru. U hyperoxie určují plicní buněčnou odpověď Více signálních cest: apoptóza, nekróza nebo oprava., Pochopení vlivů O2 správy je důležité, aby se zabránilo neúmyslné alveolární poškození způsobené hyperoxie u pacientů vyžadujících doplňující okysličování.
1. Úvod
při podávání doplňkového kyslíku (O2) k léčbě hypoxémie spojené s akutními a chronickými stavy může být přítomna toxicita O2 nadměrnou expozicí. Každoročně se předpokládá, že potřeba doplňkového O2 bude kolem 800 000 osob za cenu 1,8 miliardy dolarů . Suboptimální užívání O2 se odráží v chybách při předepisování a léčbě, které překračují chyby související s antibiotiky .,
alveolární epiteliální a alveolární kapilární endoteliální buňky jsou zranitelnými cíli pro poranění vyvolané volnými radikály O2 způsobené hyperoxií. V akutní poškození plic (ALI) způsobené hyperoxie, hyperpermeability plicní mikrocirkulace způsobuje zaplavení alveolus s plazmovou extravasations což vede k plicní edém a abnormality koagulace a fibrinolýzy cesty prosazování depozice fibrinu . Alveolární epiteliální buňky typu II jsou poškozeny volnými radikály O2, což vede k narušení produkce povrchově aktivních látek ., Maximální pozitivní biologický přínos pro tento život je tedy nezbytný, ale toxická molekula existuje podél kontinuu dávkové odpovědi, deficitní toxicity.
2. Patofyziologie kyslíkové Toxicity
Hyperoxie je stav nadměrného zásobování O2 tkáněmi a orgány. Toxicita kyslíku nastává, když parciální tlak alveolárního O2 (PAO2) překračuje tlak, který se dýchá za normálních podmínek. Při nepřetržité expozici supraphysiologickým koncentracím O2 se vyvíjí stav hyperoxie. Za hyperoxických patologických stavů vzniká velký příliv reaktivních druhů O2 (ROS)., V intracelulární a extracelulární biologických systémů, mass effect ROS nadmořská výška, způsobené O2 přeexponování, narušuje rovnováhu mezi oxidanty a antioxidanty, a to narušení homeostázy může dojít k poškození buněk a tkání .
doba expozice, atmosférický tlak a frakce inspirovaného O2 (FIO2) určují kumulativní dávku O2 vedoucí k toxicitě. Kyslík je toxický pro plíce při vysoké FIO2 (>0.60) je podáván po delší čas expozice (≥24 hodin) na normální barometrický tlak (1 atmosfér absolutní (ATA))., Tento typ expozice se označuje jako otrava nízkým tlakem O2, plicní toxicita nebo účinek Lorraine Smith. Expozice kyslíku po přibližně 12 hodinách vede k přetížení plicních cest, plicnímu edému a atelektáze způsobené poškozením obložení průdušek a alveol. Tvorba tekutiny v plicích způsobuje pocit dušnosti v kombinaci s pálením krku a hrudníku a dýchání se stává velmi bolestivým . Důvodem tohoto účinku v plicích, ale ne v jiných tkáních, je to, že vzduchové prostory plic jsou přímo vystaveny vysokému tlaku O2., Kyslík je dodáván do ostatních tělesných tkání při téměř normálním parciálním tlaku O2 (PO2) kvůli pufrovacímu systému hemoglobin-O2 . Toxicita také nastává, když je ATA vysoká (1, 6–4) a vysoká doba expozice FIO2 je krátká. Tento typ expozice se označuje jako otrava vysokým tlakem O2 nebo účinek Paul Bert a je toxický pro centrální nervový systém (CNS). Toxicita centrálního nervového systému vede k záchvatům, po nichž následuje kóma u většiny lidí během 30 až 60 minut. Záchvaty se často vyskytují bez varování a jsou pravděpodobně smrtelné., Mezi další příznaky patří nevolnost, záškuby svalů, závratě, poruchy vidění, podrážděnost a dezorientace . Oceánští potápěči mají větší pravděpodobnost toxicity CNS .
Plicní kapilární endoteliální a alveolární epiteliální buňky jsou cíle pro ROS, což vede k poškození vyvolané plicní edém, alveolární záplavy, krvácení, a kolagen, elastin, a hyalinní membrány vkladů . Nad kritickým PAO2 selhává vyrovnávací mechanismus hemoglobinu-O2 a tkáň PO2 může vzrůst na stovky nebo tisíce mm Hg., Při vysokých hladinách O2 se ochranné endogenní antioxidační enzymové systémy konzumují ROS vedoucí k buněčné smrti .
kyslíková toxicita způsobená ROS postupuje v překrývajících se fázích na základě stupně závažnosti a reverzibility poranění. Fáze jsou iniciace, zánět, proliferace a fibróza. Zpočátku dochází ke zvýšení hladin ROS a vyčerpaných antioxidantů a plíce se nedokážou vyčistit od sliznice., Fáze zánětu nebo exsudativní fáze je charakterizována destrukcí plicní výstelky a migrací zánětlivých mediátorů odvozených od leukocytů na místa poranění. Proliferativní fáze je subakutní a existuje buněčná hypertrofie, zvýšené sekrece z povrchově aktivních látek vylučujících buňky alveolárního typu II a zvýšené monocyty. Konečná terminální fáze je fibrotická fáze, ve které jsou změny plic nevratné a trvalé. Dochází k ukládání kolagenu a zesílení plicního intersticiálního prostoru a plíce se stávají fibrotickými .,
Klinicky, progresivní hypoxémie, nebo vysoké O2 napětí v krvi, vyžaduje zvýšení FIO2 a asistovanou ventilaci, což dále zhoršit patofyziologických změn spojených s O2 toxicity. Rentgeny hrudníku mohou vykazovat alveolární intersticiální vzor V nepravidelné distribuci s důkazem mírné ztráty objemu z atelektázy, Neexistuje však klinický způsob diagnostiky toxicity O2. Vzorky biopsie plic mohou vykazovat změny v souladu s toxicitou O2, ale primární hodnotou biopsie je vyloučení dalších příčin poškození plic., Změny tlaku vzduchu v uzavřené plicní dutině a zranění způsobené ventilátorem mohou doprovázet a být nerozeznatelné od toxicity O2. Toxicitu kyslíku mohou být minimalizovány tím, že drží PAO2 méně než 80 mm Hg nebo FIO2 pod 0,40-0,50 kč .
plicní buněčná odpověď na hyperoxickou expozici a zvýšenou ROS je dobře popsána. Anatomicky je plicní epiteliální povrch náchylný k destruktivní zánětlivé reakci. Tento zánět poškozuje alveolární kapilární bariéru vedoucí k narušení výměny plynu a plicnímu edému., Reaktivní druhy O2 indukují sekreci chemoattraktantů plicních buněk a cytokiny stimulují makrofág a mobilizaci monocytů a akumulaci do plic, což vede k dalším ROS. Interakce ROS leukocytů dále zhoršuje zranění. Výzkum ukázal, že tyto vysoce snížené vrstvy buněk stále oxiduje a hladiny antioxidantů podzim, ROS indukované aktivace více proti proudu signálu v transdukční reguluje buněčné odpovědi: adaptace, opravy, nebo buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy, oncosis, nebo nekróza .,
Mitogen-aktivované protein kinázy (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), signální transduktory a aktivátory transkripce (STAT) a nukleární faktor kappa beta (NF kß) je několik fundovaných bílkovin cesty, které komunikují receptor signál do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) buňky, čímž se určování buněčné odpovědi. MAPK pathway je regulátorem genů buněčné smrti, stresu a transformace a regulace růstu. Aktivace proteinkinázy aktivované mitogenem předchází extracelulární signální regulované kináze (ERK1 / 2), promotoru buněčné proliferace., C-Jun-terminální protein kináza (JNK1 / 2) a p38 kináza indukují buněčnou smrt a zánět . Cesty TLR4, STAT a nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) jsou spojeny s expresí genů přežití, jako jsou proteiny kaspázy-3 a prvek antioxidační odpovědi (ARE). NF kß cesta je up-stream signál pro zánět a přežití genů: anti-oxidant enzymy (AOE), Bcl-2, AKT, hemoxygenáza (HO-1) a proteiny tepelného šoku (HSPs). Rodina signálů AKT1-4 hraje důležitou roli v metabolismu glukózy, proliferaci buněk, apoptóze, transkripci a migraci buněk., Proteiny Bcl – 2 jsou antiapoptotické, zatímco HO-1 a HSP jsou všudypřítomné proteiny reakce na stres . Tyto signální dráhy jsou regulátory reakce plicních epiteliálních buněk na zvýšení ROS a hyperoxie . Cytokin a chemokinová nadměrná exprese v reakci na hyperoxický stres mohou být ochranné. Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFa), interleukin 1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), chemokinový receptor 2 (CXCR2), interleukin 11 (IL-11), inzulín a růstový faktor keratinocytů výraz, a beta podjednotky Na, K-Atpázy bylo prokázáno, že tlumí smrt signály .
3., Tvorba Volných Radikálů
Kyslík je nutný pro buněčné dýchání v metabolismu glukózy a většina z O2 spotřebované mitochondrií je využívána pro adenosin trifosfát (ATP) generace . Mitochondriální elektronový transportní řetězec snižuje elementární molekulární O2 na iontové O2 pomocí relé elektronů takže O2 použitelné pro ATP generace, během tohoto procesu, oxidační volné radikály jsou generovány . Toxické hladiny O2 vedou k tvorbě dalších ROS, které mohou poškodit lipidové membrány, proteiny a nukleové kyseliny., Reaktivní druhy O2 zprostředkovávají fyziologické a patofyziologické role v těle .
Volné radikály jsou nestabilní, reaktivní, krátkodobé chemické látky, které mají jeden nebo více nepárových elektronů a mohou mít náboj, nebo být neutrální. Druh se nazývá volný, protože nepárový elektron na vnější oběžné dráze může volně interagovat s okolními molekulami . Buňky generují volné radikály nebo ROS redukcí molekulárního O2 na vodu (H2O) (Obrázek 1) .,
Redukce kyslíku. Jednoelektronový přenos, který převádí molekulární kyslík na superoxidový aniont a vytváří nestabilní molekulu. Rozklad peroxidu vodíku může být zdrojem hydroxylového radikálu; tato reakce vyžaduje jak superoxid, tak peroxid vodíku jako prekurzory. Tyto kroky snížení kyslíku do vody přidáním čtyři elektrony, čímž se získá tři reaktivní formy kyslíku: superoxid anion, peroxid vodíku a hydroxylový radikál.,
chemicky vedou tři typy reakcí k tvorbě ROS. Jedno-elektronovou redukci molekulárního O2 na superoxid anion () je katalyzována přechodnými kovy včetně železa (Fe) a měď (Cu), například
současné oxidačně-redukční reakce na peroxid vodíku (H2O2) a přidáním elektronu k výrobě hydroxylový radikál (HO●)., V biologické membrány může fungovat ve čtyřech různých režimech: přenos elektronů, nucleophilic substitution, deprotonation, a atom vodíku abstrakce jako v
zahájena Fenton-typ reakce a rozkladu H2O2 vyžaduje a H2O2 jako prekurzory a Fe a Cu přítomnost pro dokončení. HO● je nejvíce zranění produkující v biologických systémech, reaguje s molekulami v těsné blízkosti., Tyto reakce se nazývá Fentonova reakce generování O2 a HO●, když Fé II nebo Cu reaguje s H2O2
součet reakcí (3) a (4), nebo v Haber-Weissova reakce, uvedené v (5) výše uvedeného vyplývá, HO● formace kov-katalyzovaného rozkladu H2O2. Interakce mezi a H2O2 je zdrojem většiny poškození biologických systémů v důsledku reaktivity kontinuálně produkovaného vysoce toxického HO● ., Tyto ROS-produkujících reakce se vyskytují endogenně zahrnující enzymy, neutrofilů, a organely jako jsou mitochondrie a exogenně vyvolané záření, znečišťující látky, xenobiotika, toxiny. Buněčné přežití a adaptace v oxidační atmosféře jsou závislé na dostatečné antioxidační obraně, která působí proti účinkům ROS na buňky a tkáně .
4. Funkce a klasifikace antioxidantů
oxidační antioxidační homeostáza je vysoce regulovaná a nezbytná pro udržení buněčných a biochemických funkcí ., Změna rovnováhy směrem ke zvýšení oxidačního činidla nad kapacitou antioxidantu definuje oxidační stres a může vést k oxidačnímu poškození. Změna rovnováhy směrem ke zvýšení redukční síly antioxidantu může také způsobit poškození a je definována jako redukční stres . Redukce, antioxidant a oxidace nebo prooxidační reakce jsou výsledkem zesílení nebo ztráty elektronů a ztráty nebo zisku O2 .
antioxidant (reduktant nebo redukční činidlo) je vše, co může zabránit nebo inhibovat oxidaci ., Zpoždění oxidace může být dosaženo tím, že brání vzniku nebo inaktivaci ROS . Prevence, odklon, dismutace (rozpad), čištění a kalení jsou specializované antioxidační vlastnosti (Tabulka 1). Antioxidační obrana může být klasifikována jako neenzymatická a enzymatická nebo endogenní a dietní. Příklady neenzymatických antioxidantů jsou glutathion (GSH), kyselina askorbová, vitamin E, beta-karoten a kyselina močová. Hlavními enzymatickými antioxidanty jsou superoxiddismutáza (SOD), kataláza a GSH peroxidáza, které odvádějí nebo dismutují ROS do neškodných produktů., Endogenní nebo dietní antioxidanty jsou založeny na schopnosti antioxidantu syntetizovat lidé. Endogenní antioxidanty jsou SOD, kataláza, GSH peroxidáza, kyselina močová a bilirubin. Dietní antioxidanty jsou kyselina askorbová, vitamin E a beta-karoten . Kyselina askorbová, vitamin E, kyselina močová, bilirubin, a GSH uklízet ROS tím, postradatelní, nahraditelní, nebo recyklovatelných substrátů. Vitamin E a beta-karoten uhasí ROS absorpcí elektronů a/nebo energie.,avenges hydroxyl radical
antioxidanty lze rozdělit do čtyř kategorií na základě funkce. (1) Preventivní antioxidanty, které potlačují tvorbu ROS, (2) radikální úklidu antioxidanty, které potlačují řetězce zahájení a/nebo přerušit řetěz rozmnožování reakce, (3) opravy a de novo antioxidantů, jako jsou proteolytické enzymy a opravy enzymy, DNA, a (4) antioxidanty, které umožňují adaptaci, která nastane, když signál pro výrobu a reakce ROS indukuje oxidační tvorba a dopravy .,
superoxiddismutáza se převádí na H2O2 a má tři izoformy široce distribuované v savčích organismech. (1) Cytoplazmatické SOD (SOD1 nebo Cu zinku (CuZn) SOD) se nachází v cytoplazmě, jádře, a peroxizómech, (2) mitochondriální SOD (SOD2 nebo MnSOD) se nachází v mitochondriální matrix u elektronového transportního řetězce, a (3) extracelulární SOD (SOD3 nebo EcSOD) se nachází v extracelulární tekutiny a extracelulární matrix všech lidských tkáních, zejména v srdci, placentě, pankreatu a plic . Ochranné účinky EcSOD v plicích jsou nesmírně důležité a dobře zavedené .,
Kataláza, jeden z nejsilnějších katalyzátorů nacházejí většinou v peroxisome, funkce rozkládají H2O2 na H2O. Kataláza obrany z oxidant poranění plicní epiteliální buňky existuje v cytosolu nebo v mitochondriích.
Glutathionreduktáza je důležitým antioxidačním enzymem pro udržení intracelulárního redukčního prostředí. Tento enzym katalyzuje redukci glutathion disulfidu (GSSG) na GSH . Glutathion disulfid se vyrábí oxidací GSH pomocí ROS, které vznikají během podmínek oxidačního stresu., Vzhledem k vysoké koncentrace GSH, GSH/GSSG je považován za hlavní redox pufr buňky a poměr GSH/GSSG je viděn jako hlavní ukazatel buněčné redoxní stav. Poměr GSH / GSSG klesá za oxidačního stresu . Poškození tkáně se může vyvinout, když dojde k oxidační/antioxidační nerovnováze v důsledku hyperoxie . Škodlivé účinky hyperoxie mohou vést k toxicitě O2, buněčné smrti a mohou být spouštěcím faktorem u ALI .
5., Klinická Prezentace Hyperoxického Akutní poškození Plic
Akutní poškození plic a syndrom akutní respirační tísně (ARDS) jsou sekundárně se vyskytující, zánětlivé syndromy způsobené spouští nebo rizikových faktorů je popsáno jako přímé nebo nepřímé, plicní nebo mimoplicní. Patologické změny spojené s HALI napodobují ALI vyvolané jinými stavy, jako je hemoragický šok, reperfuzní poranění, pneumonie, sepse nebo inhalace paraquatu . Riziko vzniku ALI nebo ARDS po inhalačním poranění závisí na toxicitě a koncentraci inhalační látky ., Například buňky a struktura alveolární kapilární membrány jsou vysoce náchylné k poškození toxickými hladinami O2 . ALI i ARDS jsou stejná klinická porucha, která se liší pouze závažností hypoxémie. Poměr mezi arteriálním tlakem O2 (PaO2) a koncentrací FIO2 dodávanou podporou ventilátoru rozlišuje dva syndromy. Pro ALI je PaO2 / FIO2 ≤300 mm Hg a pro ARDS je PaO2 / FIO2 ≤200 mm Hg .,
poranění dásně je myšlenka vyvinout při plicní nebo systémové zánět vede k systémové uvolňování cytokinů a dalších prozánětlivých molekul. Žírné buňky, které exprimují mediátory, které působí na plicní vaskulaturu, se také zvyšují po hyperoxické expozici . Uvolňování cytokinu aktivuje alveolární makrofágy a rekrutuje neutrofily do plic. Následuje aktivace leukotrienů, oxidantů, faktoru aktivace destiček a proteázy., Tyto látky poškozují kapilární endotel a alveolární epitel a narušují bariéry mezi kapiláry a vzdušnými prostory. Edém tekutiny, proteinů a buněčné pozůstatky povodní vzduchové mezery a interstitium, což způsobuje narušení povrchově aktivní látky, vzdušného prostoru, kolaps, větrání-perfuzní nepoměr, posunovací, a vyztužovací plic se sníženou compliance a plicní hypertenze. Zranění nemá žádný vzor, nejčastěji jsou však postiženy závislé oblasti plic .,
Tkáně vyšetření odhalí, že povrchově aktivní látky narušení epiteliální zranění a sepse zahájit zvýšenou expresí cytokinů, které izolují a aktivaci zánětlivých buněk. Zvýšené uvolňování ROS mění normální endoteliální funkci. Microarray analýza odhalila zvýšenou expresi genů souvisejících s oxidačním stresem, antiproteolytic funkce, a extracelulární matrix opravy, stejně jako se snížil povrchově aktivní proteiny v ozonem vyvolané ALI . Difúzní alveolární poškození vede k intra-alveolárním neutrofilům indikujícím přítomnost zánětlivé odpovědi v alveolech., Červené krevní buňky, buněčné fragmenty, a erozi epitelu suterénu membrány jsou přítomny s tvorbou hyalinních membrán, což naznačuje, že sérové proteiny mají zadané a vysráží ve vzduchové mezery v důsledku narušení alveolární kapilární bariéru. Tvorba mikrotrombů naznačuje přítomnost endoteliálního poranění a aktivaci koagulační kaskády .
syndrom akutního poškození plic se vyskytuje během 24 až 48 hodin po přímé nebo nepřímé spoušti., Zpočátku, pacient může zažít dušnost, kašel, bolest na hrudníku, tachypnoe, tachykardie, příslušenství svalové použít, cyanóza, skvrnitý kůže a abnormální dechové zvuky (praskání, rhonchi, a sípání). Analýza krevních plynů odhaluje progresivní zhoršení hypoxémie, což vede k selhání dýchání. Bilaterální infiltráty jsou vidět na rentgenu hrudníku a jsou v souladu s plicním edémem, ale bez Srdeční složky zvýšeného tlaku levé síně. Léčba zahrnuje mechanickou ventilaci, podpůrnou péči a léčbu základních příčin ., Úmrtnost ALI se v posledním desetiletí zlepšila; stále se však pohybuje od 30% do 75% a vyskytuje se u přibližně 86 z 100 000 jedinců ročně .
6. Závěr
Kyslíku, často používán k léčbě hypoxémie v klinickém prostředí, je sám o sobě spouštěcím faktorem v HALI vzhledem k tomu, že expozice je dostatečně koncentrované a o přiměřenou dobu trvání. Plic je zranitelný cíl pro okysličovadlo-indukované zranění, zahajuje kaskádu proteinových signálů, které určují buněčnou odpověď. Alveolární epiteliální a alveolární kapilární endoteliální povrchy jsou zraněny., Hyperpermeabilita, mikrotrombi (vyplývající ze změněné koagulace a fibrinolýzy), depozice kolagenu a fibróza mění alveolární strukturu a funkci. Pochopení přesných mechanismů poranění a plicních buněčných reakcí na hyperoxii je nezbytným důkazem odborné praxe.
Potvrzení
Tento projekt byl sponzorován TriService Výzkumu v Ošetřovatelství Program (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Informace nebo obsah a závěry nemusí nutně představovat oficiální postoj nebo politiky, ani by se veškeré oficiální potvrzení být usuzováno, TSNRP, Ministerstvo Obrany nebo Vláda USA.