Abstract
Oxygen (O2) é a vida essencial, mas como um fármaco tem um benefício biológico máximo positivo e os efeitos de toxicidade que o acompanham. O oxigênio é terapêutico para o tratamento da hipoxemia e hipóxia associada a muitos processos patológicos. Os processos patofisiológicos estão associados a níveis aumentados de espécies de O2 reativas induzidas pela hiperoxia (ROS) que podem reagir prontamente com tecidos biológicos circundantes, lípidos prejudiciais, proteínas e ácidos nucleicos., As defesas antioxidantes protectoras podem ficar sobrecarregadas com SRO, levando a stress oxidativo. O endotélio capilar alveolar activado caracteriza-se por um aumento da aderência, causando acumulação de populações celulares, tais como neutrófilos, que são uma fonte de ROS. O aumento dos níveis de MDE causa hiperpermeabilidade, coagulopatia e deposição de colagénio, bem como outras alterações irreversíveis que ocorrem no espaço alveolar. Em hiperoxia, múltiplas vias sinalizadoras determinam a resposta celular pulmonar: apoptose, necrose ou reparação., Compreender os efeitos da administração de O2 é importante para prevenir danos alveolares inadvertidos causados por hiperoxia em doentes que necessitem de oxigenação suplementar.
1. Introdução ao administrar oxigénio suplementar (O2) para tratar a hipoxemia associada a condições agudas e crónicas, pode estar presente toxicidade de O2 por sobre-exposição. Anualmente, a necessidade de O2 suplementar é projetada para ser em torno de 800.000 indivíduos com um custo de 1,8 bilhão de dólares . O uso subóptimo de O2 reflete-se em erros de prescrição e tratamento que excedem os relacionados aos antibióticos .,
As células endoteliais epiteliais alveolares e capilares alveolares são alvos vulneráveis de lesão induzida por radicais livres de O2 causada por hiperoxia. Em lesões pulmonares agudas (ALI) causadas por hiperoxia, a hiperpermeabilidade da microvasculatura pulmonar causa inundações do alveolo com extravasamentos plasmáticos, conduzindo a edema pulmonar e anomalias nas vias de coagulação e fibrinólise, promovendo a deposição de fibrina . As células epiteliais alveolares do tipo II são feridas por radicais livres de O2, o que provoca a diminuição da produção de tensioactivos ., Assim, o benefício biológico máximo positivo para esta vida essencial, mas molécula tóxica existe ao longo de um contínuo dose-resposta, deficiência–toxicidade.2. A fisiopatologia da toxicidade do oxigénio
hiperoxia é um estado de excesso de oferta de O2 nos tecidos e órgãos. A toxicidade do oxigénio ocorre quando a pressão parcial do O2 alveolar (PAO2) excede a que é respirado em condições normais. Com exposição contínua a concentrações suprafisiológicas de O2, desenvolve-se um estado de hiperoxia. Sob condições patológicas hiperóxicas, um grande influxo de espécies reativas de O2 (ROS) são produzidas., Nos sistemas biológicos intracelulares e extracelulares, o efeito em massa da elevação Da ROS, causado pela sobreexposição do O2, perturba o equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, e esta ruptura da homeostase pode resultar em danos nas células e tecidos . o tempo de exposição, a pressão atmosférica e a fracção de O2 inspirado (FIO2) determinam a dose cumulativa de O2 que provoca toxicidade. O oxigénio é tóxico para os pulmões quando se administra FIO2 elevado (>0,60) durante um tempo de exposição prolongado (≥24 horas) à pressão barométrica normal (1 atmosferas absolutas (ATA))., Este tipo de exposição é referido como envenenamento por O2 de baixa pressão, toxicidade pulmonar, ou o efeito Lorraine Smith. A exposição ao oxigênio após aproximadamente 12 horas leva a congestão da passagem pulmonar, edema pulmonar e atelectase causados por danos nos revestimentos dos brônquios e alvéolos. A formação de fluido nos pulmões provoca uma sensação de falta de ar combinada com uma queimadura da garganta e peito, e respiração torna-se muito dolorosa . A razão para este efeito nos pulmões, mas não em outros tecidos, é que os espaços de ar dos pulmões são diretamente expostos à alta pressão de O2., O oxigênio é fornecido para os outros tecidos do corpo a pressão parcial quase normal de O2 (PO2) por causa do sistema tampão de hemoglobina-O2 . A toxicidade também ocorre quando a ATA é elevada (1,6–4) e o tempo de exposição elevado de FIO2 é curto. Este tipo de exposição é referido como envenenamento por O2 de alta pressão ou o efeito Paul Bert e é tóxico para o sistema nervoso central (SNC). A toxicidade do sistema nervoso Central resulta em convulsões seguidas de coma na maioria das pessoas em 30 a 60 minutos. As crises ocorrem muitas vezes sem aviso e são susceptíveis de ser letais., Outros sintomas incluem náuseas, contracções musculares, tonturas, perturbações da visão, irritabilidade e desorientação . Os Mergulhadores oceânicos são mais propensos a experimentar toxicidade no SNC .
células epiteliais capilares pulmonares endoteliais e alveolares são alvos para a esclerose múltipla, resultando em edema pulmonar induzido por lesões, alagamento alveolar, hemorragia, colagénio, elastina e depósitos de membrana hialina . Acima de um PAO2 crítico, o mecanismo tampão hemoglobina-O2 falha e o tecido PO2 pode subir para centenas ou milhares de mm Hg., Com níveis elevados de O2, os sistemas enzimáticos protectores endógenos antioxidantes são consumidos pela SRO, levando à morte celular . a toxicidade do oxigénio causada pela ROS progride em fases sobrepostas, com base no grau de gravidade e reversibilidade da lesão. As fases são Iniciação, inflamação, proliferação e fibrose. Inicialmente, há um aumento de ROS e níveis de antioxidantes esgotados, e o pulmão não consegue limpar-se de mucosa., A fase inflamatória ou fase exudativa é caracterizada pela destruição do revestimento pulmonar e migração de mediadores inflamatórios derivados de leucócitos para os locais de lesão. A fase proliferativa é subaguda e há hipertrofia celular, aumento das secreções das células alveolares de secreção tensioactiva do tipo II e aumento dos monócitos. A fase terminal final é a fase fibrótica na qual as mudanças no pulmão são irreversíveis e permanentes. Há deposição de colagénio e espessamento do espaço intersticial pulmonar e o pulmão torna-se fibrótico .,
clinicamente, hipoxemia progressiva, ou tensão elevada de O2 no sangue, requer um aumento da FIO2 e ventilação assistida, o que agrava ainda mais as alterações fisiopatológicas associadas à toxicidade de O2. Os raios-X do tórax podem apresentar um padrão intersticial alveolar numa distribuição irregular, com evidência de uma perda moderada de volume da atelectase, no entanto, não existe uma forma clínica de diagnosticar a toxicidade do O2. Amostras de biopsia pulmonar podem mostrar alterações consistentes com a toxicidade de O2, mas o valor primário da biopsia é excluir outras causas de lesão pulmonar., As alterações da pressão do ar na cavidade pulmonar fechada e as lesões induzidas pelo ventilador podem acompanhar e ser indistinguíveis da toxicidade do O2. A toxicidade do oxigênio pode ser minimizada mantendo o PAO2 inferior a 80 mm Hg ou o FIO2 abaixo de 0,40 a 0,50 . a resposta celular pulmonar à exposição hiperóxica e ao aumento da esclerose múltipla está bem descrita. Anatomicamente, a superfície epitelial pulmonar é vulnerável a uma resposta inflamatória destrutiva. Esta inflamação danifica a barreira capilar alveolar levando a troca de gases e edema pulmonar., Espécies reativas de O2 induzem a secreção de células pulmonares de quimioatractantes, e as citocinas estimulam a mobilização e acumulação de macrófagos e monócitos para os pulmões, levando a uma esclerose múltipla adicional. A interacção dos leucócitos ROS aumenta ainda mais a lesão. A pesquisa mostrou que à medida que estas camadas celulares altamente reduzidas se tornam cada vez mais oxidadas e os níveis de antioxidantes diminuem, a ativação induzida pela ROS de múltiplas vias de transdução de sinais a montante regula a resposta celular: adaptação, reparação ou morte celular por apoptose, oncose ou necrose .,
agente mitogénico-proteína quinase ativada (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT), e o fator nuclear kappa beta (NF kß) são alguns bem pesquisado proteína vias que comunicam o receptor de sinal para o ácido desoxirribonucleico (DNA) da célula, determinando a resposta celular. A via MAPK é um regulador dos genes da morte celular, estresse, transformação e regulação do crescimento. A activação da proteína cinase activada pelo mitogénio precede a cinase regulada pelo sinal extracelular (ERK1/2), um promotor da proliferação celular., A cinase da proteína C-Jun-terminal (JNK1 / 2) e a p38 cinase induzem a morte celular e a inflamação . As vias TLR4, STAT e nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) estão associadas à expressão do gene de sobrevivência, como as proteínas caspase-3 e o elemento de resposta antioxidante (ARE) . A via NF kß é um sinal ascendente para genes de inflamação e sobrevivência: enzimas anti-oxidantes (AOE), Bcl-2, AKT, heme oxigenase (HO-1), e proteínas de choque térmico (HSPs). A família de sinais AKT1-4 desempenha um papel importante no metabolismo da glicose, proliferação celular, apoptose, transcrição e migração celular., As proteínas Bcl – 2 são antiapoptóticas, enquanto HO-1 e HSPs são onipresentes proteínas de resposta a stress . Estas vias sinalizadoras são reguladores da resposta das células epiteliais pulmonares a aumentos na esclerose múltipla e hiperoxia . A sobre-expressão da citoquina e da quimioquina em resposta ao stress hiperóxico pode ser protectora. O fator de necrose tumoral alfa (TNFa), interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6), antagonista do receptor 2 (CXCR2), a interleucina-11 (IL-11), a insulina e keratinocyte growth factor de expressão, e a subunidade beta da Na, K-ATPase tem sido mostrado para atenuar os sinais de morte .
3., A formação de radicais livres
oxigênio é uma exigência para a respiração celular no metabolismo da glicose e a maioria do O2 consumido pela mitocôndria é utilizado para a geração de trifosfato de adenosina (ATP). A cadeia de transporte de elétrons mitocondriais reduz o O2 molecular elementar ao O2 iônico pelo relé de elétrons tornando O2 utilizável para a geração ATP, durante este processo, oxidando radicais livres são gerados . Níveis tóxicos de O2 levam à formação de ROS adicionais, que podem impor danos às membranas lipídicas, proteínas e ácidos nucleicos., Espécies reativas de O2 mediam papéis fisiológicos e fisiopatológicos dentro do corpo . radicais livres são um tipo de espécies químicas instáveis, reativas e de curta duração que possuem um ou mais elétrons não emparelhados e podem possuir uma carga líquida ou ser neutros. A espécie é denominada livre porque o elétron não emparelhado na órbita exterior é livre para interagir com as moléculas circundantes . As células geram radicais livres, ou ROS, pela redução do O2 molecular para a água (H2O) (Figura 1) .,
Redução de oxigênio. Uma transferência de um único elétron que converte oxigênio molecular para o anião superóxido, criando uma molécula instável. A decomposição de peróxido de hidrogénio pode ser uma fonte do radical hidroxilo; esta reacção requer tanto o superóxido como o peróxido de hidrogénio como precursores. Estes passos reduzem o oxigênio à água pela adição de quatro elétrons, produzindo três espécies reativas de oxigênio: anião superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxilo.,quimicamente, três tipos de reacções levam à formação de ROS. Um elétron de redução de massa molecular O2 para o ânion superóxido () é catalisada por metais de transição, como ferro (Fe) e cobre (Cu), tais como:
simultânea de oxidação reação de redução de peróxido de hidrogênio (H2O2) e a adição de um elétron para produzir o radical hidroxila (HO●)., As membranas in biológicas podem atuar em quatro modos diferentes: transferência de elétrons, substituição nucleofílica, desprotonação e abstração de um átomo de hidrogênio como em uma reação do tipo Fenton iniciada e a decomposição de H2O2 requer e H2O2 como precursores e presença de Fe e Cu para conclusão. A ho● é a maior lesão produzida em sistemas biológicos, reagindo com moléculas em estreita proximidade., Estas reacções são chamadas reacções do tipo Fenton gerando O2 e HO● quando Fe II ou Cu i reage com H2O2
a soma das reacções (3) e (4), ou a reacção Haber-Weiss mostrada em (5) acima demonstra ho● formação pela decomposição catalisada por metal de H2O2. A interacção entre o H2O2 e o H2O2 é a fonte da maior parte dos danos causados aos sistemas biológicos devido à reactividade da produção contínua, altamente tóxica ., Estas reações produtoras de ROS ocorrem endogenamente envolvendo enzimas, neutrófilos e organelos, como a mitocôndria e exogenamente induzida pela radiação, poluentes, xenobióticos e toxinas. A sobrevivência celular e a adaptação numa atmosfera oxidativa dependem de defesas antioxidantes suficientes para neutralizar os efeitos da SRO nas células e tecidos .4. Funções e classificações de antioxidantes
homeostase antioxidante oxidante é altamente regulada e essencial para a manutenção das funções celulares e bioquímicas ., Uma mudança no equilíbrio para um aumento do oxidante sobre a capacidade do antioxidante define estresse oxidativo e pode levar a danos oxidativos. Mudar o equilíbrio para um aumento na potência de redução do antioxidante também pode causar danos e é definido como stress redutor . A redução, antioxidante e oxidação ou reacções pró-oxidantes resultam de um ganho ou perda de electrões e de uma perda ou ganho em O2 .um antioxidante (um redutor ou agente redutor) é qualquer coisa que pode prevenir ou inibir a oxidação ., O atraso na oxidação pode ser obtido prevenindo a geração ou inactivando ROS . Prevenção, desvio, desmutação (decaimento), limpeza e extinção são propriedades antioxidantes especializadas (Tabela 1). As defesas antioxidantes podem ser classificadas como não-benzimáticas e enzimáticas ou endógenas e dietéticas. Exemplos de antioxidantes não-benzimáticos são glutationa (GSH), ácido ascórbico, vitamina E, beta-caroteno e ácido úrico. Os principais antioxidantes enzimáticos são a superóxido dismutase (SOD), a catalase e a GSH peroxidase, que desviam ou desmutam ROS em produtos inofensivos., Os antioxidantes endógenos ou dietéticos baseiam-se na capacidade do antioxidante para ser sintetizado pelos seres humanos. Os antioxidantes endógenos são SOD, catalase, GSH peroxidase, ácido úrico e bilirrubina. Os antioxidantes dietéticos são ácido ascórbico, vitamina E E beta-caroteno . Ácido ascórbico, vitamina E, ácido úrico, bilirrubina e GSH alimentam-se de ROS por substratos descartáveis, substituíveis ou recicláveis. A vitamina E e o beta-caroteno apagam a ROS por absorção de electrões e/ou energia.,avenges hydroxyl radical
antioxidantes podem ser classificados em quatro categorias com base na função. (1) Preventiva antioxidantes que suprimem a formação de ROS, (2) eliminação de radicais antioxidantes que suprimem a cadeia de iniciação e/ou quebra da cadeia de propagação de reações, (3) a reparação e de novo antioxidantes, tais como enzimas proteolíticas e as enzimas de reparo de DNA, e (4) antioxidantes que permitem a adaptação que ocorre quando o sinal para a produção e reações de ROS induz oxidante formação e de transporte .,a superóxido dismutase converte-se em H2O2 e tem três isoformas amplamente distribuídas em organismos mamífero. (1) Citoplasmática SOD (SOD1 o Cu de zinco (CuZn) SOD) está localizada no citoplasma, núcleo e peroxisomes, (2) SOD mitocondrial (SOD2 ou MnSOD) está localizada na matriz mitocondrial, perto da cadeia de transporte de elétrons, e (3) SOD extracelular (SOD3 ou EcSOD) é encontrado nos fluidos extracelulares e de matriz extracelular de todos os tecidos humanos, especialmente o coração, placenta, pâncreas e pulmão . Os efeitos protectores do EcSOD nos pulmões são extremamente importantes e bem estabelecidos .,
Catalase, um dos catalisadores mais potentes encontrados principalmente no peroxisoma, funciona para decompor H2O2 em H2O. a defesa da Catalase de lesão oxidante para células epiteliais pulmonares existe no citosol ou mitocôndria.
glutationa redutase é uma importante enzima antioxidante para a manutenção do ambiente de redução intracelular. Esta enzima cataliza a redução do dissulfureto de glutationa (GSSG) para GSH . Dissulfureto de glutationa é produzido através da oxidação de GSH por ROS que surgem durante as condições de estresse oxidativo., Devido às elevadas concentrações de GSH, o GSH/GSSG é considerado o principal tampão redox da célula e a razão GSH/GSSG é vista como um indicador importante do Estado do redox celular. A razão GSH/GSSG diminui sob uma condição de stress oxidativo . As lesões tecidulares podem desenvolver-se quando ocorre um desequilíbrio oxidante/antioxidante em consequência da hiperoxia . Os efeitos prejudiciais da hiperoxia podem levar à toxicidade do O2, morte celular, e pode ser um fator de desencadeamento em ALI .
5., A apresentação clínica de lesões pulmonares agudas Hiperóxicas
lesões pulmonares agudas e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) está em ocorrência secundária, síndromes inflamatórias causadas por factores de desencadeamento ou factores de risco descritos como directos ou indirectos, pulmonares ou extrapulmonares. As alterações patológicas associadas ao HALI imitam o ALI desencadeado por outras condições tais como choque hemorrágico, lesão por reperfusão, pneumonia, sépsis ou inalação de paraquat . O risco de desenvolver ALI ou ARDS após lesão por inalação depende da toxicidade e concentração da substância inalada ., Por exemplo, as células e a estrutura da membrana capilar alveolar são altamente suscetíveis a danos por níveis tóxicos de O2 . Tanto ALI como ARDS são a mesma doença clínica, diferindo apenas na gravidade da hipoxemia. A relação entre a pressão arterial de O2 (PaO2) e a concentração de FIO2 fornecida pelo suporte do ventilador distingue as duas síndromes. Para ALI, o PaO2 / FIO2 é ≤300 mm Hg e para ARDS, o PaO2/FIO2 é ≤200 mm Hg ., pensa-se que a lesão do alvéolo se desenvolve quando a inflamação pulmonar ou sistémica conduz à libertação sistémica das citoquinas e de outras moléculas pró-inflamatórias. Mastócitos, que expressam mediadores que exercem efeitos sobre a vasculatura pulmonar, também são aumentados após exposição hiperóxica . A libertação de citocinas activa os macrófagos alveolares e recruta neutrófilos para os pulmões. A activação subsequente dos leucotrienos, oxidantes, factor de activação plaquetário e protease ocorre., Estas substâncias danificam o endotélio capilar e o epitélio alveolar, rompendo as barreiras entre os capilares e os espaços de ar. Edema fluido, proteínas e detritos celulares inundam os espaços de ar e interstítio, causando a ruptura do surfactante, colapso do espaço aéreo, desajustamento entre ventilação e perfusão, manobras e endurecimento dos pulmões com menor conformidade e hipertensão pulmonar. Não há padrão para a lesão; no entanto, as áreas pulmonares dependentes são mais freqüentemente afetadas ., o exame do tecido revela que a ruptura do tensioactivo, a lesão epitelial e a sépsis iniciam o aumento da expressão das citocinas que sequestram e activam as células inflamatórias. O aumento da libertação de ROS altera a função endotelial normal. A análise de Microarray revelou o aumento da expressão dos genes relacionados com stress oxidativo, função antiproteolítica e reparação da matriz extracelular, bem como a diminuição das proteínas surfactantes no ALI induzido pelo ozono . As lesões alveolares difusas resultam em neutrófilos alveolares intra-alveolares que indicam a presença de uma resposta inflamatória nos alvéolos., Células vermelhas do sangue, fragmentos celulares e membranas epiteliais estão presentes com a formação de membranas hialinas, indicando que as proteínas séricas entraram e precipitaram nos espaços do ar devido à ruptura da barreira capilar alveolar. A formação de microtrombi indica a presença de lesão endotelial e activação da cascata de coagulação . a síndrome de lesão pulmonar aguda apresenta-se no período de 24 a 48 horas após o desencadeamento directo ou indirecto., Inicialmente, o paciente pode ter dispneia, tosse, dor no peito, taquipneia, taquicardia, uso muscular acessório, cianose, pele manchada e sons respiratórios anormais (crepitações, rhonchi e sibilos). A análise dos gases sanguíneos revela agravamento progressivo da hipoxemia, levando a insuficiência respiratória. Infiltrados bilaterais são observados num raio-X ao tórax e são consistentes com edema pulmonar, mas sem o componente cardíaco da pressão Auricular esquerda elevada. O tratamento inclui ventilação mecânica, cuidados de suporte e tratamento das causas subjacentes ., A mortalidade de ALI melhorou ao longo da última década, no entanto, ainda varia de 30% a 75% e ocorre em cerca de 86 de 100.000 indivíduos por ano .
6. Conclusão
de Oxigênio, muitas vezes utilizado para tratar a hipoxemia na prática clínica, é em si um fator desencadeante em HALI, dado que a exposição é suficientemente concentradas e adequado de duração. O pulmão é um alvo vulnerável para lesão induzida por oxidantes, iniciando uma cascata de sinais proteicos que determinam a resposta celular. As superfícies epiteliais alveolares e endoteliais Capilares alveolares são feridas., Hiperpermeabilidade, microtrombi (resultante da coagulação e fibrinólise alteradas), deposição de colagénio e fibrose alteram a estrutura e a função alveolar. Compreender mecanismos precisos de lesão e respostas celulares pulmonares à hiperoxia é uma evidência essencial para a prática de especialistas.este projecto foi patrocinado pelo TriService Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001).-08-1- TS08)., A informação ou o conteúdo e as conclusões não representam necessariamente a posição ou a política oficial do TSNRP, do Departamento de defesa ou do Governo dos EUA, nem qualquer endosso oficial deve ser inferido.