Em 5 de outubro de 2020, o Center for Drug Evaluation and Research (CDER) da Administração de Alimentos e medicamentos (FDA) propôs a retirada da aprovação de Makena (hidroxiprogesterona caproate injeção), o único medicamento aprovado para a prevenção da recorrente de parto pré-termo.1 aqui resumimos a nossa lógica para esta recomendação.
aproximadamente 10% dos nascimentos nos EUA a cada ano ocorrem prematuramente (antes de 37 semanas de gestação)., O parto prematuro é um problema de saúde pública significativo, aumentando os riscos de morte neonatal, complicações e sequelas de longo prazo, tais como insuficiência neurológica permanente.2 parto prematuro “espontâneo”, uma síndrome mal compreendida, muitas vezes não tem um gatilho aparente e explica cerca de três quartos dos casos.
Tabela 1.
Quadro 1. Resultados de eficácia Makena no ensaio 002. em 2011, a FDA aprovou Makena para a prevenção do parto prematuro recorrente em mulheres com uma gravidez singleton e um parto prematuro espontâneo anterior singleton., Esta aprovação foi baseada em achados do ensaio 002, um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo que envolveu 463 mulheres com uma gravidez de singleton e nascimento espontâneo prévio de 19 centros clínicos baseados na Universidade dos EUA e mostrou que o caproato de hidroxiprogesterona, o ingrediente ativo de Makena, reduziu o risco de parto prematuro recorrente (Ver Tabela 1).3
a droga que impede o parto prematuro é clinicamente relevante apenas se melhorar os resultados neonatais., No ensaio 002, não houve diferença significativa entre Makena e placebo no ponto final composto para os resultados neonatais. Embora 3 de 15 medidas avaliadas de complicações neonatais mostraram melhorias estatisticamente significativas com Makena, nenhuma das análises ajustadas para testes estatísticos múltiplos, uma lacuna que aumenta a probabilidade de achados falsos positivos, e eles podem não refletir efeitos verdadeiros do tratamento., Uma vez que o ensaio 002 não foi adequadamente concebido para determinar se Makena proporciona benefícios neonatais, a FDA poderia ter exigido que a empresa fizesse um ensaio definitivo de resultados neonatais antes da aprovação. Tal exigência, no entanto, teria retardado substancialmente o acesso a este medicamento que parecia promissor para uma condição grave sem tratamentos aprovados. Por conseguinte, a agência concedeu uma aprovação acelerada com base no efeito do medicamento num ponto final alternativo que era razoavelmente provável prever benefícios clínicos.,4 a FDA determinou que a redução na taxa de natalidade pré-termo recorrente era um ponto final substituto que era razoavelmente provável prever o benefício para o recém-nascido.sob aprovação acelerada, os estudos de pós-aprovação devem confirmar o benefício clínico; caso contrário, o medicamento pode ser retirado do mercado., O FDA aceita alguma incerteza sobre uma droga de efeito no momento da aprovação acelerada e aceita que poderá, em última análise, não ser mostrado para fornecer o benefício clínico; esta incerteza é pesado contra os riscos de atrasar o acesso a drogas que podem fornecer importantes avanços para condições graves.
Tabela 2.
Quadro 2. Resultados de eficácia de Makena no ensaio 003. no ensaio de confirmação pós-aprovação exigido de Makena (ensaio 003), 1708 mulheres de nove países foram aleatoriamente designadas para receber Makena ou placebo., Os critérios de elegibilidade foram os mesmos que no ensaio 002. O julgamento teve um coprimary eficácia ponto final: a proporção de mulheres entregando antes de 35 semanas de gestação e a proporção de recém-nascidos de ter pelo menos um dos seis resultados de saúde adversos relacionados à prematuridade (neonatal, morte, grau 3 ou 4 hemorragia intraventricular, síndrome do desconforto respiratório, bronchopulmonary dysplasia, enterocolite necrosante e sepse). O ponto final dos resultados neonatais foi incluído para verificar o benefício clínico para o recém-nascido., O ensaio 003 não demonstrou um efeito de Makena no ponto final substituto do parto prematuro, contradizendo os resultados do ensaio 002, nem demonstrou um efeito nos resultados neonatais (Ver Tabela 2).
reconhecemos que a demografia das duas populações estudadas diferia apesar dos ensaios’ terem os mesmos critérios de matrícula. O CDER realizou análises para determinar se estas diferenças explicavam os resultados de eficácia inconsistentes e se um subgrupo de doentes no ensaio 003 recebeu um benefício.,o ensaio 002 foi realizado apenas nos Estados Unidos, enquanto 75% do ensaio 003 doentes foram realizados noutros países. Como o ensaio 003 foi maior, o número de mulheres americanas matriculadas no estudo (391) foi semelhante ao do ensaio 002 (463). Não encontramos nenhuma evidência de um efeito de tratamento para Makena entre os participantes norte-americanos ou não-Americanos no ensaio 003, então a região geográfica não explicou a falta de eficácia.
os ensaios diferiram na sua matrícula de mulheres negras, que representaram 59% (273) dos participantes no ensaio 002, mas apenas 7% (114) no ensaio 003., Todas menos uma das mulheres negras no julgamento 003 eram dos Estados Unidos, representando 29% das matrículas dos EUA. Estas diferenças são notáveis porque as mulheres negras dos EUA estão em maior risco de parto prematuro. No entanto, não encontramos nenhuma evidência de um efeito de tratamento em mulheres negras dos EUA ou mulheres não-Negras dos EUA no ensaio 003 — enquanto no ensaio 002, Makena reduziu o risco de parto prematuro recorrente tanto em participantes negros e não-Negros., A falta de mesmo uma tendência para a eficácia entre mulheres negras ou não negras no ensaio 003 argumenta que a menor proporção de mulheres negras no ensaio 003 não explica a falta de eficácia.
mulheres no ensaio de Makena 003 com parto prematuro (<35 Wk) de acordo com o risco de parto prematuro recorrente. os factores de risco incluem Raça Negra, História de mais do que um nascimento espontâneo a termo, sendo solteiro ou sem parceiro, uso de substâncias durante a gravidez e tendo 12 anos de educação ou menos. Adaptado do CDER.,o ensaio 002 também teve uma maior proporção de participantes com certos factores de risco para o parto prematuro, tais como mais de um nascimento espontâneo anterior e um estatuto socioeconómico inferior. Classificámos o ensaio 003 participantes como estando em maior ou menor risco de nascimento prematuro com base no seu número de factores de risco. Os indivíduos em maior risco tiveram uma maior taxa de parto prematuro no ensaio do que aqueles em menor risco; no entanto, não houve evidência de um efeito de tratamento para Makena em qualquer grupo de risco (ver gráfico)., Nestas análises e noutras análises pré-específicas e pós-hoc, não foi possível identificar um ensaio 003 subpopulação que beneficiou de Makena.em outubro de 2019, convocamos uma reunião do Comitê Consultivo para discutir a eficácia de Makena.5 membros do Comitê votaram por unanimidade que o ensaio 003 não verificou o benefício clínico de Makena para resultados neonatais. Treze dos 16 membros votaram que não há evidências substanciais da eficácia da droga na redução do parto prematuro recorrente., Nove membros recomendaram a retirada da aprovação de Makena, enquanto sete recomendaram a manutenção da aprovação acelerada e exigindo um novo teste de confirmação.com base na totalidade dos elementos de prova, a CDER concluiu que a retirada de Makena se justificava. A autoridade estatutária da FDA e os regulamentos estipulam que a agência pode retirar uma aprovação acelerada quando o ensaio pós-aprovação não confirmar o benefício clínico ou quando o medicamento não for demonstrado ser Seguro ou eficaz. Ambas as condições foram cumpridas para Makena., O ensaio 003 não conseguiu verificar o benefício clínico para os recém-nascidos nem substanciar uma redução no parto prematuro.como é que a CDER vê os resultados contraditórios destes ensaios aleatorizados bem conduzidos? Apesar de várias análises, não conseguimos conciliar estas descobertas inconsistentes, mesmo quando nos focamos apenas em mulheres americanas, Negras ou não-Negras, ou mulheres de maior risco no ensaio 003. Portanto, não podemos atribuir os diferentes resultados a diferenças nas populações de pacientes ou nível de risco., Além disso, o ensaio 003 foi quase quatro vezes maior do que o ensaio 002 e foi adequadamente equipado para detectar reduções de risco relativo semelhantes, mesmo com taxas consideravelmente mais baixas de nascimentos pré-termo recorrentes. Portanto, não podemos atribuir a falta de eficácia no ensaio 003 a uma falta de poder no desenho do ensaio.além disso, a proporção de participantes que atingiram os pontos finais de eficácia no ensaio 003 foi virtualmente idêntica nos grupos Makena e placebo., Esta falta de tendência para um efeito de tratamento foi também observada em análises de subgrupos, incluindo as baseadas na raça e outros factores de risco. Se os resultados inconsistentes dos ensaios estivessem disponíveis no momento do pedido inicial de comercialização, teríamos concluído que não existiam provas suficientes de eficácia. Do mesmo modo, o CDER é agora deixado sem provas suficientes de eficácia para apoiar a saída da Makena no mercado.,simpatizamos com as mulheres que estão em risco de parto prematuro recorrente que pode resultar em morte ou efeitos significativos para a saúde ao longo da vida em recém-nascidos, mas manter no mercado uma droga que não demonstrou ser eficaz para este uso não protege nem promove a sua saúde. Continuamos empenhados em trabalhar com a comunidade científica, partes interessadas e desenvolvedores de drogas para acelerar medicamentos eficazes e seguros para o mercado de parto prematuro.por enquanto, Makena permanece disponível. Quando o CDER determina que um medicamento deve ser retirado, a empresa pode concordar em retirá-lo ou solicitar uma audição pública., Neste caso, a empresa solicitou uma audição. O Comissário da FDA irá decidir se vai conceder o pedido e, se for concedido, irá então determinar se deve retirar a aprovação.